id stringlengths 30 35 | article_id stringlengths 28 31 | source stringclasses 1 value | text stringlengths 114 5.3k | word_count int64 30 600 | content_richness int64 1 10 | educational_score int64 1 10 | writing_quality int64 1 10 | terminology_precision int64 1 10 | quality_score float64 1 9.5 | content_type stringclasses 22 values |
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istex_train-00005-of-00006_14_12 | istex_train-00005-of-00006_14 | istex | En fin, il est important d’évoquer des antécédents d’abus sexuels dès qu’une patiente (ou un patient) a des symptômes urinaires nombreux (notamment, dysurie et urgenturie), associés à des troubles sexuels à type de dyspareunie par exemple, et des troubles anorectaux, et ce d’autant que les explorations complémentaires sont normales. | 49 | 5 | 6 | 6 | 5 | 5.5 | clinical_guidance |
istex_train-00005-of-00006_15_0 | istex_train-00005-of-00006_15 | istex | Depuis une vingtaine d’années, de nombreux travaux sur les étapes initiales de la schizophrénie ont conduit à redévelopper la notion de marqueurs précoces et objectivables. Différents domaines de recherche sont concernés, parmi lesquels l’imagerie (fonctionnelle ou structurale), la neuropsychologie cognitive et l’électrophysiologie. Ces marqueurs de vulnérabilité (ou endophénotypes) doivent présenter plusieurs caractéristiques : stabilité temporelle, sensibilité et spécificité dès les premières étapes de la maladie, héritabilité et critères méthodologiques (acceptabilité, reproductibilité et fiabilité). Le terme d’endophénotype réfère à des indices de vulnérabilité génétique dans son acceptation la plus stricte, ou à celle, plus large, de marqueurs précoces. En électrophysiologie, plusieurs potentiels évoqués cognitifs (ou ERPs, pour event-related potentials) pourraient constituer des endophénotypes potentiels. Les ERPs sont obtenus après moyennage des données électrophysiologiques (EEG) numérisées lors d’épreuves cognitives standardisées. Deux composantes des ERPs ont ainsi été particulièrement étudiées en tant qu’indices de vulnérabilité schizophrénique : la composante P50, reflétant les mécanismes de filtrage sensoriel précoce, et la composante P300, observée dans les processus d’allocation de ressources attentionnelles. Cependant, la composante N400 pourrait également fournir des indications précieuses concernant la vulnérabilité schizophrénique. En effet, cette composante, plus tardive, est typiquement enregistrée lors d’épreuves linguistiques. Or, et bien que les troubles du langage constituent un aspect clinique central dans la schizophrénie, les études sur la N400 chez les patients schizophrènes sont peu nombreuses. Dans cette revue de la littérature, nous proposons de considérer les perturbations de la N400 dans la schizophrénie, en complétant d’autres travaux par deux aspects indispensables à tout endophénotype potentiel : la question de la vulnérabilité, essentiellement représentée ici par la schizotypie, et la question de la spécificité schizophrénique, encore particulièrement peu étudiée. De façon plus aiguë encore que pour les ondes P50 et P300, nous verrons en conclusion que les travaux sur la composante N400 nécessitent de reproduire plus largement les résultats obtenus chez les patients schizophrènes, d’étudier leur héritabilité et leur présence ou non dans d’autres pathologies psychiatriques. | 320 | 9 | 8 | 9 | 10 | 9 | research_findings |
istex_train-00005-of-00006_15_1 | istex_train-00005-of-00006_15 | istex | Deux types de mécanismes physiologiques doivent être distingués dans le domaine de la N400. Un premier niveau, tacite et précoce, implique la propagation automatique au sein du réseau sémantique. Il est expérimentalement mis en évidence par des épreuves d’amorçage sémantique à SOA court. Deuxièmement, un niveau de prise en compte du contexte sémantique, plus contrôlé et tardif, interviendrait pour des épreuves reposant sur des paires de mots à SOA long, des phrases entières ou des éléments de discours. Concernant ce deuxième niveau, deux approches ont été proposées pour rendre compte de l’influence du contexte sémantique sur la composante N400 : l’une est basée sur la mise en jeu de processus « d’intégration » (vérification de la compatibilité sémantique ou stratégie intégrative) et l’autre sur des processus « d’anticipation » (génération d’attentes ou stratégie prédictive). Dans la première approche, intégrative, la compréhension du langage repose sur l’intégration séquentielle du sens de chaque mot. Le traitement sémantique n’est réalisé qu’une fois le mot cible présenté, après un accès à sa signification (intégration « post-lexicale »). L’intégration du mot cible dans le contexte serait ainsi plus difficile pour des mots cibles peu saillants, peu prédictibles. La seconde approche, anticipatrice, propose au contraire que la représentation des candidats sémantiques potentiels terminant une phrase est pré-activée avant la présentation complète du mot. Elle implique une génération de prédictions, par la mise en jeu de mécanismes d’anticipation (anticipation « prélexicale »). Au-delà de cette opposition théorique, le processus de compréhension reposerait sur l’utilisation de tous les indices aussi rapidement que possible, quelle que soit leur nature : sémantique, syntaxique, phonologique ou pragmatique. Ces processus d’anticipation seraient favorisés dans les cas de relations sémantiques fortes, et de SOA long. Plusieurs sources cérébrales seraient impliquées dans la genèse de la composante N400. La résolution spatiale des ERPs est limitée, mais des enregistrements par électrodes intracrâniennes ont révélé l’activation de l’amygdale et de l’hippocampe, des gyri cingulaire et fusiforme, des aires corticales temporale inférieure, temporale supérieure latérale, préfrontales dorso-latérale et ventro-latérale, du gyrus supra-marginal et du lobule pariétal inférieur. Les résultats d’une étude récente ont pu montrer que l’hémisphère gauche serait impliqué lors de stratégies prédictives (anticipation) alors que l’hémisphère droit interviendrait plus largement lors de la mise en jeu de stratégies intégratives (intégration). Enfin, les résultats d’une méta-analyse récente et exhaustive conduisent à proposer l’organisation fonctionnelle suivante : les représentations lexicales seraient stockées dans le gyrus temporal médian, le sillon temporal supérieur et le cortex temporal inférieur. Ont accès à ces représentations lexicales plusieurs autres régions du réseau sémantique : le cortex temporal antérieur et le gyrus angulaire permettraient l’intégration d’informations récentes ; le gyrus frontal antéro-inférieur participerait au rappel contrôlé ; le gyrus frontal postéro-inférieur interviendrait dans la sélection des représentations candidates potentielles. | 456 | 9 | 8 | 9 | 10 | 9 | medical_knowledge |
istex_train-00005-of-00006_15_2 | istex_train-00005-of-00006_15 | istex | La composante P600 (ou composante positive tardive, LPC), de polarité positive, se développe entre 300 et 900 ms. Elle est classiquement associée au traitement syntaxique des stimuli linguistiques : son amplitude est augmentée lors de violations syntaxiques. Cependant, la spécificité syntaxique de la composante P600 fait l’objet de nombreuses controverses : alors que certains auteurs considèrent qu’elle reflèterait le traitement syntaxique indépendamment du traitement sémantique, d’autres auteurs proposent que cette composante serait liée : à l’intégration des traitements sémantique, syntaxique et orthographique ; à l’intégration d’informations prosodiques et syntaxiques ; à la mise à jour générale du contexte ; ou à l’analyse attentive du sens global de la phrase. La composante P600 est par ailleurs sensible : aux variations sémantiques ; à des mécanismes d’analyse et de vérification. En l’absence de toute variation syntaxique, la composante P600 a ainsi pu être récemment décrite comme résultant de deux positivités distinctes qui seraient impliquées dans les processus de prédiction sémantique. La première serait préférentiellement sensible à la vérification de la congruité sémantique ; la seconde témoignerait de la détection d’une incongruité sémantique. La question de l’articulation entre N400 et P600 soulève également de nombreux débats : « chevauchement » temporel et spatial de deux composantes indépendantes ou différentes phases des mêmes mécanismes intégratifs. Deux modèles s’opposent pour expliquer les résultats obtenus chez les patients schizophrènes. Le premier modèle est basé sur l’idée d’une propagation précoce et automatique anormalement large pour des associations sémantiques faibles et d’un usage préservé du contexte pour des associations sémantiques plus marquées. Cette perturbation est expérimentalement mise en évidence par présentation de paires de mots avec SOA court. Le second modèle repose, au contraire, sur l’idée d’un usage déficient du contexte, et/ou d’une inhibition réduite pour les associations sémantiques considérées comme peu typiques, mais sans hyperactivation automatique. Ces perturbations touchent des mécanismes par anticipation (stratégies prédictives) ou par intégration (stratégies intégratives). Ce niveau de perturbation est mis en évidence à partir de trois types de stimuli : paires de mots avec SOA long, contexte de phrases ou de discours. Ainsi, deux types de perturbations de l’amorçage sémantique sont distingués dans la schizophrénie : possibilité d’hyperpriming sémantique à un niveau automatique et hypopriming sémantique à un niveau plus contrôlé. | 370 | 9 | 8 | 9 | 10 | 9 | medical_knowledge |
istex_train-00005-of-00006_15_3 | istex_train-00005-of-00006_15 | istex | Chez les patients schizophrènes, la majorité des travaux sont basés sur l’utilisation d’un protocole d’amorçage (ou priming) sémantique. Dans ce cas, la notion de contexte est réduite à un « mot amorce » précédant un « mot cible ». Lors de la présentation d’une paire de mots, la réponse au stimulus cible est plus rapide s’il est précédé d’une amorce sémantiquement reliée. Au niveau comportemental, les principaux résultats peuvent apparaître comme hétérogènes, voire contradictoires. Cependant, la prise en compte du SOA reste cruciale pour pouvoir interpréter les résultats observés. Pour un SOA court (<400–500 ms) privilégiant la mise en jeu de processus automatiques, les résultats sont hétérogènes. Certains travaux mettent en évidence une diminution ou une préservation de l’amorçage sémantique, mais la plupart des résultats montrent un TR plus rapide que les témoins. Ce phénomène d’hyperpriming a conduit les auteurs à formuler deux interprétations, non exclusives : activation amplifiée, plus diffuse et/ou réduction d’inhibition des concepts faiblement ou indirectement reliés (hyperpriming indirect). L’observation de cet hyperpriming semble plus constante chez les patients schizophrènes désorganisés, c’est-à-dire dans les troubles formels de la pensée plus que dans les troubles du contenu de la pensée. Dans la prolongation de ces études comportementales, les études électrophysiologiques explorent tout particulièrement l’« effet N400 », c’est-à-dire la différence d’amplitude entre la composante N400 suscitée par la présentation de mots cibles non sémantiquement reliés au mot amorce (condition incongrue), et celle suscitée par la présentation de mots cibles sémantiquement reliés (condition congruente). Les patients schizophrènes présentent une réduction de cet effet N400 en comparaison avec des participants témoins, surtout s’ils sont désorganisés. Néanmoins, un effet N400 préservé a pu être retrouvé chez des patients schizophrènes peu symptomatiques, ou lorsque les tâches cognitives sont passives ou requièrent peu de ressources attentionnelles. Parallèlement à l’exploration de l’effet N400, une approche complémentaire consiste à comparer directement les composantes N400 des patients schizophrènes et des témoins, dans les conditions de lien sémantique et d’absence de ce lien. Théoriquement, dans le cas d’une relation sémantique forte entre amorce et cible, un amorçage sémantique préservé se traduit par l’occurrence d’une N400 de faible amplitude, ou absente. Une activation sémantique anormalement forte se traduit par une diminution encore plus grande de l’amplitude de la N400 (hyperpriming direct). Inversement, une déficience de l’usage du contexte se traduit par une réduction de l’activation sémantique et donc par une augmentation de l’amplitude de la N400. Dans le cas d’une relation sémantique faible ou absente entre amorce et cible, une activation sémantique anormalement forte se traduit par une diminution de l’amplitude de la N400 (hyperpriming indirect). Le traitement de mots cibles typiquement considérés comme congruents semble perturbé chez les patients schizophrènes. Plusieurs travaux mettent ainsi en évidence une augmentation de l’amplitude de la N400 aux mots congruents pour des SOA courts (<400–500 ms). Cette négativité plus marquée peut résulter d’une diminution de l’usage du contexte pour des paires de mots sémantiquement reliées, mais n’est qu’inconstamment retrouvée. | 488 | 9 | 8 | 9 | 10 | 9 | research_findings |
istex_train-00005-of-00006_15_4 | istex_train-00005-of-00006_15 | istex | Une tâche sensiblement différente où l’amorçage consiste en une présentation d’images et où le SOA est très court (325ms), les résultats montrent une diminution de l’amplitude de la N400 pour les mots cibles sémantiquement reliés. Cette diminution est interprétée, comme un hyperpriming : une hyperactivation du contexte sémantique, à un niveau automatique. Lorsque les mots cibles sont faiblement reliés ou sans aucun lien sémantique, l’amplitude de la composante N400 est diminuée chez les patients schizophrènes, ce qui signerait une hyperactivation sémantique, et/ou moins d’inhibition pour des associations sémantiques inadaptées. Une fois encore, notons que d’autres travaux ne confirment pas ces résultats. | 101 | 8 | 7 | 8 | 9 | 8 | research_findings |
istex_train-00005-of-00006_15_5 | istex_train-00005-of-00006_15 | istex | Les processus impliqués à un niveau moins automatique sont explorés par des stimuli consistant en des paires de mots avec SOA long, des phrases entières ou des éléments de discours. Dans les travaux utilisant des paires de mots avec SOA long (>400–500ms), les patients schizophrènes présentent généralement un hypopriming sémantique, par défaillance des stratégies contrôlées favorisant l’usage du contexte. Cette défaillance a tout d’abord été constatée à un niveau comportemental. Elle est aussi globalement retrouvée dans les études électrophysiologiques, avec une diminution de l’effet N400. Néanmoins, certains travaux rapportent au contraire un effet N400 préservé. Enfin, si l’amorçage sémantique exploré par paires de mots permet un contrôle expérimental précis, il réduit la notion de contexte à un unique mot amorce et s’éloigne ainsi des conditions « écologiques » du langage quotidien. | 131 | 9 | 8 | 9 | 10 | 9 | research_findings |
istex_train-00005-of-00006_15_6 | istex_train-00005-of-00006_15 | istex | Dès les premiers travaux sur la N400, Kutas et Hillyard ont exploré la présentation de phrases entières terminées par des mots cibles congruents ou incongrus, plus proches de conditions linguistiques écologiques. Chez les patients schizophrènes, plusieurs résultats montrent une diminution de l’effet N400 dans le contexte de phrases. Mais cette altération de l’effet N400 chez des patients schizophrènes est variable d’une étude à l’autre, notamment lors d’épreuves de lecture passive, ou selon la position de la cible. Les composantes N400 enregistrées chez les patients schizophrènes sont généralement différentes de celles enregistrées chez les participants témoins. Lorsque les stimuli cibles sont congruents, l’amplitude de la N400 est plus grande chez les patients schizophrènes que chez les témoins, comme si les mots cibles congruents étaient néanmoins difficiles à intégrer dans le contexte de la phrase. En revanche, les mots cibles sémantiquement incongrus sont associés à des résultats plus contradictoires : similaires à ceux des témoins, ou révélant une composante N400 plus ample chez les schizophrènes que chez les témoins. Les résultats d’une seule étude montrent une diminution de l’amplitude de la N400 pour des mots incongrus. | 184 | 9 | 8 | 9 | 10 | 9 | research_findings |
istex_train-00005-of-00006_15_7 | istex_train-00005-of-00006_15 | istex | Peu d’études ont eu pour but de comparer l’effet N400 entre présentations par paires de mots ou par phrases entières. Kostova et al. ont montré une diminution de l’effet N400 chez les patients schizophrènes dans un contexte de phrases. En outre, la présentation de paires de mots est associée à une disparition de l’effet N400 chez ces mêmes patients. Les auteurs concluent à une préservation relative des mécanismes cognitifs de prédiction ou d’anticipation sémantique dans le cas des phrases et à une altération des mécanismes impliqués dans l’intégration sémantique dans le cas des paires de mots. | 96 | 7 | 8 | 8 | 9 | 8 | research_findings |
istex_train-00005-of-00006_15_8 | istex_train-00005-of-00006_15 | istex | En conclusion, lors d’épreuves basées sur la présentation de phrases, le résultat le plus robuste consiste en une diminution de l’effet N400 dans la schizophrénie mais le type d’épreuves proposées et la sélection des populations de patients participent à l’hétérogénéité des résultats. La majorité des études sur la N400 chez des patients schizophrènes réduisent le contexte sémantique à une paire de mots ou à une phrase. Néanmoins, quelques études récentes reposent sur la présentation d’un contexte plus développé, un « discours » composé de deux ou trois phrases. De tels protocoles, même s’ils sont difficiles à mettre en œuvre, permettent d’étudier l’influence d’un contexte global (l’ensemble des trois phrases) sur un contexte sémantique plus local (la dernière phrase). Or, les résultats de ces études montrent que le degré de désorganisation schizophrénique affecte plus largement la compréhension globale du discours que l’accès au sens à un niveau plus local, surtout lorsque les associations sémantiques sont modérées ou peu contrastées. En conclusion, ces résultats électrophysiologiques montrent une difficulté schizophrénique à prendre en compte l’ensemble d’un discours ambigu. Ils ouvrent néanmoins des perspectives thérapeutiques prometteuses, puisque les patients restent sensibles à des contextes sémantiques très contraints ou univoques. | 195 | 9 | 8 | 9 | 10 | 9 | research_findings |
istex_train-00005-of-00006_15_9 | istex_train-00005-of-00006_15 | istex | La question de la compréhension du langage figuratif (métaphores, proverbes) dans la schizophrénie est évoquée dès les descriptions psychopathologiques « historiques » de Bleuler, Chaslin et Kraepelin : les patients schizophrènes ont des difficultés à interpréter des expressions non littérales. Un premier travail avait montré une augmentation de la N400 aux mots cibles précédés d’une amorce métaphoriquement reliée. Mais la première étude utilisant d’authentiques métaphores ou idiomes a été réalisée par l’équipe de Versailles, avec la présentation de phrases figuratives (métaphores), littérales et incongrues. À la différence de l’étude de Strandburg, les auteurs ne montrent pas d’atteinte schizophrénique impliquant spécifiquement la compréhension des expressions métaphoriques : un contraste équivalent est retrouvé chez les patients comme chez les témoins, avec une négativité décroissante de la N400 pour les phrases littérales incongrues, pour les phrases littérales et enfin pour les métaphores. En revanche, les phrases congruentes sont associées à des N400 globalement plus négatives chez les patients, témoignant d’une intégration plus difficile du contexte sémantique, que les expressions soient littérales ou figuratives. En conclusion, et compte tenu du peu d’études sur la N400 et la compréhension du langage figuratif, il reste difficile de montrer une altération touchant spécifiquement les expressions figuratives dans la schizophrénie. | 202 | 9 | 8 | 9 | 10 | 9 | research_findings |
istex_train-00005-of-00006_15_10 | istex_train-00005-of-00006_15 | istex | Si l’amplitude de la N400 reste la variable la plus explorée dans la schizophrénie, d’autres modifications, moins étudiées, sont néanmoins observées. La latence de la N400 peut être significativement retardée, que le protocole repose sur la présentation de paires de mots ou de phrases. Seules deux études d’amorçage sémantique montrent une latence préservée de la N400, malgré une amplitude modifiée. Néanmoins, l’interprétation des effets observés sur la latence de la N400 dans la schizophrénie reste peu étayée. Lors de la présentation de phrases isolées ou faisant partie d’un discours, la composante N400 est typiquement suivie d’une composante P600. Chez les patients schizophrènes, une réduction de l’effet P600 est retrouvée dans différentes situations expérimentales : lors de violations syntaxiques ou sémantiques. Cette perturbation de l’amplitude de la P600 est généralement associée à une augmentation de sa latence. L’indépendance des processus qui sous-tendent les composantes N400 et P600 reste largement débattue : Iakimova et al. confirment la possibilité d’une perturbation de la composante P600 avec une N400 préservée, d’autres résultats sont en faveur de la configuration inverse. Cette dissociation renforce néanmoins l’hypothèse de mécanismes cognitifs indépendants. En conclusion, et même si la variation d’amplitude de la N400 reste le résultat le plus étudié, une prise en compte plus minutieuse de la latence de la N400 ainsi que la description de la P600 pourraient s’avérer pertinentes lors de l’exploration des patients schizophrènes. | 229 | 8 | 7 | 8 | 9 | 8 | research_findings |
istex_train-00005-of-00006_15_11 | istex_train-00005-of-00006_15 | istex | À un niveau comportemental, plusieurs équipes ont pu constater une diminution de l’effet d’amorçage sémantique chez des patients schizophrènes désorganisés, alors que des patients non désorganisés présentent des réponses préservées. Le rôle de la désorganisation schizophrénique pour expliquer les anomalies observées au niveau de la N400 doit être envisagé avant tout en fonction du niveau automatique (paires de mots avec SOA court) ou contrôlé des épreuves (paires de mots avec SOA long, ou phrases entières). Ainsi, à un niveau automatique, Kreher et al. montrent une diminution de l’effet d’amorçage chez des patients schizophrènes désorganisés, alors que les patients non désorganisés présentent des résultats comparables aux témoins. En revanche, pour un SOA plus long, l’effet N400 des deux groupes de patients est comparable à celui des témoins. D’autres études confirment ce lien entre désorganisation schizophrénique et altération de l’effet N400, sans retrouver de lien avec les signes positifs ou négatifs. Néanmoins, le rôle joué par la désorganisation n’est pas confirmé dans toutes les études. Certains de ces travaux soulignent en effet le lien entre effet N400 et symptomatologie délirante lors de la présentation de paires de mots. Ces résultats pourraient refléter la diminution de l’usage du contexte dans les processus cognitifs sous-tendant les expériences délirantes. En conclusion, plusieurs aspects peuvent expliquer cette hétérogénéité de résultats : un niveau attentionnel variable, la difficulté de la tâche, le mode de sélection des populations. En conclusion, la désorganisation reste l’aspect clinique le plus impliqué dans les altérations schizophréniques de la composante N400, notamment à un niveau automatique mais aussi lors de tâches plus contrôlées. L’hétérogénéité des résultats pourrait résulter de l’absence de description fine de la désorganisation, à l’exception des travaux de l’école de Versailles. | 281 | 9 | 8 | 9 | 10 | 9 | research_findings |
istex_train-00005-of-00006_15_12 | istex_train-00005-of-00006_15 | istex | Un premier constat concerne le manque de travaux sur la stabilité temporelle de la N400 dans la schizophrénie. En effet, à la différence d’autres composantes des ERPs plus étudiés comme la P300, il n’existe pas à notre connaissance de comparaison entre groupes de patients à différents stades de la maladie. Aucune donnée n’est ainsi disponible pour des patients souffrant d’un premier épisode psychotique, ou de comparaison entre patients aigus, chroniques ou en rémission. La question des perturbations de la N400 comme marqueurs d’état ou de traits stables ne peut donc être abordée qu’indirectement : les corrélations avec les symptômes positifs ou de désorganisation renforceraient plutôt l’hypothèse d’une altération de la N400 comme marqueur d’état. Une seule étude a montré une interaction entre dose moyenne équivalente de chlorpromazine et effet N400, qui n’est cependant pas retrouvée dans la plupart des travaux. De plus, la réduction de l’effet N400 persiste chez des patients sans traitement. Mais la spécificité potentielle de l’effet des différents antipsychotiques et l’impact des thérapeutiques associées restent largement inexplorés. En conclusion, le manque d’études longitudinales comme une prise en compte trop générale des thérapeutiques médicamenteuses limite notre connaissance de l’influence des facteurs évolutifs ou iatrogènes sur la N400. | 199 | 9 | 8 | 9 | 10 | 9 | research_findings |
istex_train-00005-of-00006_15_13 | istex_train-00005-of-00006_15 | istex | Plusieurs hypothèses, non exclusives, ont été développées pour expliquer les perturbations schizophréniques observées dans la prise en compte du contexte sémantique. Ainsi, trois types de processus seraient altérés chez les patients schizophrènes. Premièrement, un processus automatique, non conscient et implicite, influencerait l’amorçage sémantique lorsque le délai est bref entre les mots amorces et les mots cibles (paires de mots avec SOA<400–500ms), laissant peu de place à la mise en jeu de stratégies cognitives ou de prédictions. Un deuxième processus serait lié à la suppression de l’inhibition d’associations sémantiques faibles ou absentes. Pour la majorité des auteurs, un tel processus interviendrait également à un niveau automatique et serait donc difficile à distinguer de l’hyperactivation automatique. D’autres auteurs évoquent néanmoins des mécanismes d’inhibition pour des tâches plus conscientes, moins automatiques. Un troisième processus, contrôlé, serait mis en jeu par les paires de mots présentées avec délai plus long (SOA>500–600ms), les phrases ou les discours, c’est-à-dire lorsque des stratégies cognitives plus conscientes s’avèrent nécessaires dans l’usage et le maintien du contexte (mécanismes d’anticipation, génération de prédictions, prise de décision). Salisbury a résumé ces différents niveaux de prise en compte du contexte sémantique par un modèle « d’activation-maintenance ». Dans les 400–500 premières millisecondes après présentation de la cible, les paires de mots avec un SOA court engagent une activation automatique des associations sémantiques pertinentes, avant l’inhibition des associations moins adaptées. La mémoire sémantique jouerait un rôle prédominant dans cette phase d’activation/inhibition, tel un lexique de connaissances stockées. Dans la schizophrénie, ce niveau automatique entraînerait une hyperactivation (hyperpriming) des associations sémantiques typiquement considérées comme faibles ou indirectes. Les paires de mots présentées avec un SOA long, les phrases ou les discours impliqueraient en revanche des mécanismes plus contrôlés : ressources attentionnelles importantes et mémoire de travail verbale. Ce traitement de plus haut niveau peut être altéré dans la schizophrénie, ce qui serait reflété aux niveaux comportemental et électrophysiologique. Les études basées sur la présentation de phrases ou de discours nécessitent l’intégration d’informations lexico-sémantiques et syntaxiques chez le sujet normal. Cet aspect combinatoire dépasse un traitement purement séquentiel, mot par mot, pour construire et intégrer le sens de la phrase dans sa globalité. Ce phénomène est connu sous le nom d’effet wrap-up (enveloppement, récapitulation). Concernant les études basées sur la présentation de phrases, les patients schizophrènes seraient capables d’un traitement sémantique « local » pas à pas, mais présenteraient plus de difficultés pour intégrer le sens global de la phrase. Les patients schizophrènes montrent alors une incapacité à inhiber le sens dominant, à la lumière d’un contexte ambigu. Pour un contexte exigeant en ressources attentionnelles et en mémoire de travail verbale, le déficit de l’usage des liens sémantiques dans la schizophrénie pourrait résulter d’une altération de l’intégration sémantique post-lexicale. Les associations les moins ambiguës et les plus familières resteraient néanmoins préservées, ainsi que les capacités de prédiction et d’anticipation. | 474 | 9 | 8 | 9 | 10 | 9 | medical_knowledge |
istex_train-00005-of-00006_15_14 | istex_train-00005-of-00006_15 | istex | Il convient de distinguer deux niveaux de symptômes présentés par les patients explorés, en distinguant troubles formels de la pensée (désorganisation schizophrénique) et troubles du contenu (symptômes délirants). Le rôle des troubles formels de la pensée apparaît à la fois pour les étapes automatiques les plus précoces (paires de mots avec court SOA) et, de façon moins spécifique, pour les épreuves plus contrôlées, plus conscientes ou plus tardives. Dans des conditions automatiques, la désorganisation schizophrénique modifie spécifiquement l’activation des associations sémantiques entre paires de mots, surtout si ces associations sont normalement faibles ou intermédiaires. Les patients schizophrènes seraient donc capables d’accéder aux associations stockées en mémoire sémantique, et les patients les plus désorganisés présenteraient même une hyperactivation. | 117 | 9 | 8 | 9 | 10 | 9 | medical_knowledge |
istex_train-00005-of-00006_15_15 | istex_train-00005-of-00006_15 | istex | Revanche, lors d’épreuves plus exigeantes nécessitant la prise en compte du contexte sémantique, la désorganisation jouerait un rôle moins spécifique en influençant indirectement la mémoire de travail verbale, les capacités attentionnelles et/ou exécutives. À ce niveau de prise en compte contrôlée du contexte, les troubles du contenu de la pensée (expériences délirantes) peuvent eux aussi être associés aux altérations de la N400. Une étude récente a pu montrer l’influence de l’attention sur l’effet N400 chez des patients désorganisés. Pour les mêmes paires de mots, patients et témoins devaient réaliser soit une tâche passive sans accès sémantique, soit une tâche de décision lexicale plus active. Chez les témoins, seule la consigne active entraîne un effet N400, réduit chez les patients désorganisés. Cependant, et en conclusion, le passage de processus automatiques à d’autres plus conscients et stratégiques n’est probablement pas aussi contrasté, et les perturbations de la N400 dans la schizophrénie impliquent probablement plusieurs processus distincts : activation trop diffuse, défaut d’inhibition des associations sémantiques et/ou déficit plus tardif de l’usage du contexte. Cette conclusion est confirmée par une méta-analyse récente qui montre, sur la base d’une vingtaine de travaux expérimentaux sur la N400 dans la schizophrénie, que la taille de l’effet N400 est significative aussi bien pour les activations automatiques et précoces (taille de l’effet : −0,41) que pour les processus de contextualisation sémantiques plus tardifs (taille de l’effet : −0,52). Notons enfin que les résultats de cette méta-analyse soulignent que la taille d’effet au niveau de la latence de la N400 chez des patients schizophrènes est de 0,82. | 258 | 9 | 7 | 8 | 10 | 8.5 | research_findings |
istex_train-00005-of-00006_15_16 | istex_train-00005-of-00006_15 | istex | Une littérature importante est centrée sur les liens entre maladie d’Alzheimer et perturbations électrophysiologiques. Typiquement, les résultats montrent une réduction de l’effet N400. De plus, ces patients présentent une perte de l’effet de répétition : alors que chez les témoins, l’effet N400 diminue lors de la première répétition d’un mot incongru et disparaît lors de la deuxième répétition, une telle habituation n’est pas présente chez les patients. Cette absence d’effet de répétition serait liée aux altérations des fonctions mnésiques. Plus récemment, des perturbations de la N400 se traduisant par une diminution de l’effet N400 ont été observées chez des enfants autistes, des autistes adultes ou des patients souffrant de syndrome d’Asperger. Notons que la question de la composante N400 comme endophénotype potentiel a aussi pu être récemment évoquée chez des patients souffrant de dépendance alcoolique. | 135 | 8 | 7 | 8 | 9 | 8 | research_findings |
istex_train-00005-of-00006_15_17 | istex_train-00005-of-00006_15 | istex | Cependant, la question d’une spécificité schizophrénique pour des patients adolescents ou jeunes adultes soulève le problème du diagnostic différentiel avec les troubles de l’humeur (premiers épisodes dépressif ou maniaque atypiques). La notion de spécificité apparaît cruciale dans la perspective d’un endophénotype potentiel. Pourtant, très peu d’études explorent les modifications possibles de la N400 chez des patients dépressifs. Les patients souffrant d’un épisode dépressif ne présentent pas d’anomalie de la composante N400, tant sur son amplitude que sur sa latence pour une tâche passive. Ce premier résultat a été confirmé par une étude récente basée sur une épreuve plus active. Néanmoins, la latence de la N400 chez les patients dépressifs est retardée. Les patients dépressifs semblent donc présenter un ralentissement cognitif peu spécifique, associé à une compréhension préservée du contexte sémantique. Cette préservation de l’effet N400 persiste lorsque l’incongruité est d’ordre émotionnel, de façon comparable aux témoins, à la différence de patients schizophrènes. À notre connaissance, une seule étude concerne les patients souffrant de troubles affectifs bipolaires et montre une diminution de l’effet N400. La question d’une spécificité proprement schizophrénique de perturbations de l’effet N400 reste donc insuffisamment explorée. En conclusion, l’étude de la composante N400 dans les troubles affectifs, tant dépressifs que bipolaires, est nécessaire pour pouvoir explorer la notion de spécificité schizophrénique potentielle. | 214 | 8 | 7 | 8 | 9 | 8 | research_findings |
istex_train-00005-of-00006_15_18 | istex_train-00005-of-00006_15 | istex | La possibilité d’altérations de la composante N400 auprès de personnes vulnérables à la schizophrénie reste mal connue. D’autres composantes ERPs plus étudiées comme la P50 et la P300 ont été décrites dans trois situations de risque schizophrénique : haut risque génétique (parents au premier degré de patients schizophrènes), haut risque clinique (personnes présentant des signes prodromaux, des symptômes psychotiques atténués ou limités dans le temps) et enfin trouble de la personnalité schizotypique. Dans le cas de la N400, seule une étude est centrée sur le risque génétique chez les apparentés de premier degré. Les résultats montrent une diminution de l’amplitude ainsi qu’une augmentation de la latence de la N400, de façon comparable à celle des patients. Concernant le trouble schizotypique, sa définition actuelle dans le DSM-IV-TR inclut la présence d’un langage perturbé ou étrange, avec une possible hyper attribution de sens à des évènements habituellement non reliés. L’exploration de la N400 chez des patients schizotypes apparaît donc très pertinente, d’autant plus que la schizotypie peut entraîner une réduction du temps de réponse dans des épreuves d’amorçage sémantique à un niveau automatique. Comme nous l’avons vu ci-dessus, cet hyperpriming comportemental précoce résulterait d’une activation trop diffuse ou d’une inhibition réduite, et entraînerait la production d’associations sémantiques inhabituelles. Concernant l’amorçage sémantique par paires de mots, une première étude décrit, chez des femmes schizotypes, une réduction de l’amplitude de la N400 pour des mots sémantiquement reliés au mot amorce, corrélée à une désorganisation clinique. En population non clinique, Kiang et Kutas ont évalué les relations entre N400 et score sur une échelle de schizotypie. Pour un SOA prolongé, l’altération de l’effet N400 est corrélée au degré de schizotypie avec une incapacité à activer les termes reliés (fort ou faiblement) et à inhiber les non reliés. Pour des SOA brefs, la réduction de l’effet N400 est également corrélée au score de schizotypie. Ce résultat est interprété comme une diminution de l’usage du contexte sémantique et/ou une diminution de l’inhibition d’associations sémantiques modérées. En revanche, l’absence d’hyperpriming sémantique pour un SOA court, et la réduction de l’effet de priming persistante pour un SOA long, permettent de ne pas retenir l’hypothèse d’une hyperactivation sémantique automatique. Enfin, quatre études évaluant la composante N400 générée dans le contexte de phrases chez des patients schizotypes concluent à une perturbation de cette composante. La première montre une diminution de l’effet N400 à l’image des perturbations chez des patients schizophrènes. Les deux autres soulignent plutôt une diminution de l’amplitude de la N400 pour des phrases congruentes, alors que les incongruités sémantiques sont perçues comme chez les témoins. Parmi les différents symptômes schizotypiques, la désorganisation du langage est liée aux phénomènes d’amorçage sémantique, surtout dans des conditions automatiques. Une étude de l’équipe de Kiang et Kutas montre au contraire l’influence d’autres symptômes, d’ordre perceptif, dans des tâches de niveau moins automatique. Deux études récentes prolongent ces travaux chez des sujets sains, sans ou avec induction expérimentale d’idées paranoïdes. La présence de croyances non rationnelles est liée à une réduction de l’amplitude de la N400, notamment dans la condition d’induction expérimentale, soulignant ainsi le rôle potentiel d’associations sémantiques aberrantes dans l’émergence ou le maintien de vécus délirants. | 524 | 8 | 7 | 8 | 9 | 8 | research_findings |
istex_train-00005-of-00006_15_19 | istex_train-00005-of-00006_15 | istex | Plusieurs hypothèses ont pu être évoquées pour rendre compte des particularités du langage schizotypique. Un premier modèle, basé sur la latéralisation hémisphérique, fait intervenir une hyperactivation de l’hémisphère droit dans les fonctions d’expression et de compréhension du langage, après réduction de la dominance hémisphérique gauche. Une deuxième hypothèse, compatible avec la première, suggère que les patients schizotypes présentent une hyperactivation d’associations stockées en mémoire sémantique lors d’épreuves cognitives à un niveau automatique. Selon les auteurs, l’hyperactivation concerne des associations partagées avec la population témoin (fort lien sémantique), des associations habituellement faibles (lien intermédiaire) ou des associations inhabituelles ou aberrantes (diminution de l’inhibition à un niveau automatique). Enfin, une troisième hypothèse repose sur l’idée d’un usage diminué du contexte (SOA longs et phrases) lors d’épreuves impliquant un niveau cognitif plus contrôlé. Cette déficience entraînerait une sous-activation des associations sémantiques habituelles et/ou une diminution de l’inhibition pour des associations aberrantes. Une perturbation exécutive ou attentionnelle, avec altération de la mémoire de travail verbale, pourrait participer à cette diminution de l’usage du contexte dans la schizotypie. | 173 | 9 | 8 | 9 | 10 | 9 | medical_knowledge |
istex_train-00005-of-00006_15_20 | istex_train-00005-of-00006_15 | istex | En conclusion, l’étude de la composante N400 représente une approche particulièrement pertinente dans l’exploration de la compréhension du langage, notamment à travers la notion de prise en compte du contexte sémantique. L’exploration de cette composante N400 chez les patients schizophrènes prolonge les résultats de nombreux travaux comportementaux. Cette exploration suggère que les troubles schizophréniques du langage pourraient, au moins partiellement, impliquer des perturbations des associations sémantiques. Plusieurs mécanismes sembleraient pouvoir être altérés : activation trop rapide ou trop diffuse de liens sémantiques (à un niveau automatique), levée des processus d’inhibition (à un niveau automatique ou contrôlé) et déficit du maintien du contexte sémantique (à un niveau contrôlé). Une variabilité marquée dans les modes de sélection et de description clinique des patients, ainsi qu’une disparité importante des protocoles expérimentaux utilisés (matériel présenté, type d’épreuve linguistique), entraînent des résultats hétérogènes, notamment sur les liens entre la perturbation de la composante N400 et la symptomatologie présentée, le mode évolutif et les traitements médicamenteux. Les études à venir gagneront, à notre sens, à mieux contrôler ces différents aspects cliniques et méthodologiques. Dans la perspective actuelle de recherche d’endophénotypes, il peut être tentant d’envisager la composante N400 comme un marqueur potentiel de vulnérabilité, à l’image d’autres composantes ERPs. Cependant, notre revue de la littérature tend à souligner le manque de données pourtant nécessaires à toute définition d’endophénotype. Deux points cruciaux restent notamment à explorer. Premièrement, la similarité des altérations de la composante N400 chez les patients souffrant de schizophrénie et de trouble schizotypique indique un lien possible entre N400 altérée et vulnérabilité schizophrénique. Mais la notion de vulnérabilité ne se résume pas à la schizotypie, et l’étude de participants apparentés ou de patients à haut risque clinique reste indispensable pour caractériser tout endophénotype potentiel. Deuxièmement, le peu de travaux sur la composante N400 auprès de patients souffrant de troubles de l’humeur nous empêche de conclure à une spécificité schizophrénique de ces altérations chez les patients en début de maladie. Tant que ces deux questions de vulnérabilité et de spécificité restent sans réponse, il nous apparaît prématuré de considérer la composante N400 comme endophénotype pertinent pour la vulnérabilité schizophrénique. Les études à venir devront proposer une exploration plus systématique des points suivants : au sein du spectre schizophrénique, la description de participants à risque familial, clinique, ou souffrant d’un premier épisode schizophrénique ; une description plus dimensionnelle des aspects symptomatiques (troubles formels ou troubles du contenu de la pensée) ; l’exploration de la N400 auprès de patients souffrant de troubles affectifs (uni- ou bipolaires) ; la comparaison de la N400 à partir de paradigmes contrastant des niveaux automatique et contrôlé de prise en compte du contexte sémantique. Une autre piste prometteuse consisterait de plus à caractériser des marqueurs composites à partir de différentes composantes ERPs (P50, P300, N400 et P600), telle une matrice d’endophénotypes à « multiples variables ». Enfin, et à un niveau plus général, il est important de rappeler en conclusion que les liens entre exploration électrophysiologique (dans ses aspects dynamiques et plastiques) et caractérisation diagnostique des patients en psychiatrie restent encore de portée limitée. La question d’une telle limite se pose tant que de nouveaux travaux plus systématiques ne seront pas réalisés et tant que la nature des liens entre descriptions clinique et électrophysiologique n’est pas plus largement explorée. | 546 | 9 | 8 | 9 | 10 | 9 | research_findings |
istex_train-00005-of-00006_16_0 | istex_train-00005-of-00006_16 | istex | Par définition, une monoarthrite ne touche qu’une seule articulation. Ses causes sont diverses, infectieuses, inflammatoires, mécaniques et tumorales. L’interrogatoire et l’examen clinique permettent souvent de faire le diagnostic. Parfois des examens complémentaires sont nécessaires. L’interrogatoire recherche une maladie générale connue : maladies inflammatoires du colon et de l’intestin (MICI), psoriasis, arthrite juvénile idiopathique, trouble de la crase sanguine ou hémoglobinopathie. Il est complété par le récit des antécédents familiaux à la recherche de rhumatismes inflammatoires (en particulier ceux liés à l’antigène HLA B27), de MICI, ou de pathologies dysimmunitaires. L’historique retrace les circonstances d’apparition, en particulier un traumatisme ou un épisode infectieux inaugural : ORL, respiratoire, digestif, un séjour en zone d’endémie de la maladie de Lyme, un contage d’hépatite virale. Il recherche des signes cutanés même transitoires : érythème chronique migrant, érythème noueux, urticaire, vespertilio, photosensibilité, macules fugaces, psoriasis ou signes muqueux. La sémiologie des douleurs est le point clé de la démarche diagnostique qui va permettre de préciser l’ancienneté et le siège exact, leur horaire : mécanique (déclenché par le mouvement et calmé par le repos) ou inflammatoire (à recrudescence vespérale et nocturne) avec possibilité de troubles du sommeil et/ou de dérouillage matinal, leur intensité ainsi que la nature et l’efficacité des traitements institués. Les signes d’accompagnement importants à préciser sont sur le plan local l’existence de gonflements, de raideur et d’augmentation de la chaleur locale traduisant éventuellement une synovite inflammatoire et sur le plan général la coexistence d’une fièvre, d’une fatigue, d’un amaigrissement. Une atteinte monoarticulaire d’allure inflammatoire ainsi qu’une atteinte récente doit faire penser à une arthrite septique jusqu’à preuve du contraire, surtout en cas de fièvre et/ou de syndrome inflammatoire. | 275 | 8 | 9 | 9 | 9 | 8.75 | medical_knowledge |
istex_train-00005-of-00006_16_1 | istex_train-00005-of-00006_16 | istex | L’examen articulaire concerne toutes les articulations rachis et articulations temporo-mandibulaires compris et recherche des douleurs spontanées, des douleurs provoquées à la pression et/ou à la mobilisation, une augmentation de la chaleur locale (appréciée au mieux avec le dos de la main) et une limitation d’amplitude. La palpation peut mettre en évidence un épanchement articulaire et/ou une hypertrophie synoviale. Cet examen est complété par une recherche d’inflammation des enthèses (douleurs spontanées ou provoquées dans les zones d’insertions tendineuses), par un examen musculaire à la recherche d’un déficit, de douleurs et de troubles trophiques, par un examen des axes osseux à la recherche de déformations, de tuméfactions ou de douleurs localisées. L’examen général doit être complet et méticuleux car retrouver un point d’appel (signe digestif, masse abdominale, hépatalgie, ictère, splénomégalie…) est précieux dans ce contexte. | 133 | 8 | 8 | 9 | 9 | 8.5 | medical_knowledge |
istex_train-00005-of-00006_16_2 | istex_train-00005-of-00006_16 | istex | Des examens biologiques simples, hémogramme, protéine C-réactive et vitesse de sédimentation, sont suffisants au départ pour identifier un contexte infectieux ou inflammatoire voire une hémopathie. Si on suspecte une arthrite septique, il faut également prélever au moins trois hémocultures. Une sérologie de la maladie de Lyme doit également être faite. En cas de suspicion d’arthrite tuberculeuse, on effectue une intradermoréaction à la tuberculine et/ou un test fonctionnel comme le quantiféron. En cas de suspicion de rhumatisme inflammatoire, on recherche des facteurs antinucléaires (FAN). L’étude du complément (C3, C4, CH50) n’est indiquée qu’en deuxième intention si les FAN sont présents, d’autant qu’une monoarthrite est rarement révélatrice d’un lupus. La recherche de l’antigène HLA B27 a un intérêt lorsqu’il existe une suspicion de spondylarthropathie (douleurs d’enthèses, antécédents familiaux, enfant surtout garçon de plus de huit ans). Les sérologies Chlamydia, Shigella, Yersinia, campylobacter, salmonelle et mycoplasme n’ont un intérêt qu’en cas de suspicion d’arthrite réactionnelle : contexte infectieux, douleurs importantes. En ce qui concerne les atteintes virales, il s’agit en général de tableaux aigus ne durant que quelques jours à quelques semaines (mise à part l’infection par HCV associée à une cryoglobuline). On peut se limiter dans ce premier temps à une sérologie EBV, CMV, HBV, HCV, VIH et parvovirus B19 et à un dosage des transaminases. On effectue une étude de l’hémostase si le contexte est compatible avec une anomalie constitutionnelle de l’hémostase, et bien sûr avant d’effectuer une ponction articulaire. | 239 | 8 | 8 | 8 | 9 | 8.25 | clinical_guidance |
istex_train-00005-of-00006_16_3 | istex_train-00005-of-00006_16 | istex | La radiographie permet l’étude de la trame osseuse, de la morphologie articulaire, et la visualisation de signes indirects dans les parties molles. Elle est le préalable indispensable à tout autre examen d’imagerie. C’est un examen très sensible dans la détection des épanchements articulaires. Elle est surtout utile pour les articulations profondes comme la hanche. En mode B, elle permet de différentier un épanchement synovial d’un épaississement synovial. Grâce au doppler pulsé, elle permet de détecter et de quantifier l’activité de la synovite. Sa définition pour l’os est excellente. Elle peut guider certains gestes techniques (ponctions, biopsies). Les indications sont exceptionnelles pour le diagnostic d’une monoarthrite. C’est un examen de choix, surtout en cas de doute diagnostic. | 116 | 6 | 7 | 8 | 8 | 7.25 | medical_knowledge |
istex_train-00005-of-00006_16_4 | istex_train-00005-of-00006_16 | istex | L’IRM explore les cartilages articulaires, la trame ostéomédullaire, ainsi que les structures musculotendino-ligamentaires. Elle peut montrer un œdème osseux. Elle doit être toujours effectuée avec injection de gadolinium pour permettre l’étude de la synoviale et visualiser une tumeur, de l’inflammation ou une hémorragie reflétée par la présence de dépôt d’hémosidérine. Cet examen n’est pas indiqué dans l’exploration d’une monoarthrite. Elle peut être utile si on recherche une atteinte osseuse particulière : ostéome ostéoïde, ostéochondrite, ostéomyélite, métastases osseuses. | 77 | 8 | 7 | 8 | 9 | 8 | medical_knowledge |
istex_train-00005-of-00006_16_5 | istex_train-00005-of-00006_16 | istex | La ponction présente un intérêt dans le diagnostic d’une monoarthrite aiguë fébrile essentiellement pour éliminer une arthrite septique. On s’oriente en fonction du nombre d’éléments dans le liquide articulaire. S’il y a plus de 1000 éléments, c’est la culture qui va orienter vers une arthrite septique ou inflammatoire. Les ponctions de genoux peuvent se faire sous anesthésie locale à partir de l’âge de trois ans, sinon tout comme les autres ponctions articulaires, elles se feront sous anesthésie générale. L’aspect du liquide peut déjà orienter vers l’étiologie : citrin, trouble voire purulent, hémorragique. Une biopsie synoviale peut être indiquée, toujours sous anesthésie générale et sous contrôle de la vue. La cavité articulaire est explorée en totalité : cartilage, synoviale, structures fibrocartilagineuses. Un agent infectieux viable est présent dans l’articulation (bactéries, virus, spirochètes). Le mode d’inoculation chez l’enfant est principalement bactériémique. Les germes principaux retrouvés dans les arthrites aiguës sont le Staphylococcus aureus, K. kingae, le streptocoque A et le pneumocoque. Une arthrite septique aiguë est un diagnostic à évoquer en premier lieu chez un patient fébrile avec des manifestations articulaires récentes. | 180 | 7 | 8 | 8 | 9 | 8 | clinical_guidance |
istex_train-00005-of-00006_16_6 | istex_train-00005-of-00006_16 | istex | Dans nos régions, l’arthrite bactérienne chronique la plus fréquente est l’arthrite de Lyme qui est typiquement monoarticulaire (ou biarticulaire, au niveau des genoux) ; c’est une manifestation tardive de la maladie survenant généralement des mois après l’exposition à Borrelia burgdorferi. Il n’y a en général pas de fièvre. De nombreuses infections virales peuvent s’accompagner de polyarthralgies et parfois d’arthrites franches (parvovirus B19 et HBV). Les infections mycobactériennes et mycotiques affectent typiquement une ou plusieurs articulations mais ne surviennent généralement pas chez des sujets antérieurement sains sans facteurs de risque d’infection systémique par ces agents. Le traitement de l’arthrite septique est la ponction-lavage sous anesthésie générale de l’articulation. Sitôt les prélèvements bactériologiques effectués, une antibiothérapie probabiliste est rapidement débutée. L’antibiothérapie initiale se fait par voie intraveineuse, elle cible le S. aureus sensible à la méthicilline, le K. kingae, le streptocoque A et le pneumocoque. La gentamicine est ajoutée pendant 48 à 72h en cas de sepsis clinique au moment du diagnostic. La durée du traitement intraveineux est de quatre à sept jours en cas d’évolution favorable (diminution franche des douleurs, de la fièvre et du syndrome inflammatoire biologique). Elle est relayée par une antibiothérapie orale pendant deux à quatre semaines. | 199 | 8 | 8 | 8 | 9 | 8.25 | clinical_guidance |
istex_train-00005-of-00006_16_7 | istex_train-00005-of-00006_16 | istex | L’agent infectieux causal est hors de l’articulation. Il s’agit du rhumatisme articulaire aigu, des arthrites post-dysentériques et à mycoplasmes. Le rhumatisme articulaire aigu est rare dans nos régions. Il réalise typiquement un rhumatisme inflammatoire migrateur plusieurs semaines après une infection streptococcique. Les germes des arthrites post-dysentériques à rechercher sont : Chlamydia, Shigella, Yersinia, Campylobacter et Salmonella. Elles répondent bien aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). La synovite aiguë transitoire de hanche est également une arthrite réactionnelle, le plus souvent d’origine virale. Elle se caractérise par une boiterie unilatérale chez des enfants âgés de trois à dix ans. Le repos au lit pendant une semaine et un traitement par AINS permettent de soulager rapidement l’enfant. Une radiographie du bassin doit être réalisée après six à huit semaines d’évolution afin d’éliminer une ostéochondrite primitive de hanche. | 133 | 8 | 8 | 8 | 9 | 8.25 | medical_knowledge |
istex_train-00005-of-00006_16_8 | istex_train-00005-of-00006_16 | istex | Il existe plusieurs types d’arthrite juvénile idiopathique (AJI). Par définition, dans l’AJI de type oligoarticulaire, il y a une atteinte au maximum de quatre articulations. Il est important de doser les FAN dans cette AJI, car leur positivité est associée à un haut risque d’uvéite antérieure chronique. La maladie de Still réalise typiquement une polyarthrite symétrique avec un rash cutané intermittent pâle et saumoné. Dans la spondylarthropathie, il existe fréquemment des douleurs d’enthèses (talagies, fessalgies, plantalgies). Les atteintes articulaires peuvent être purement périphériques au début et la présentation monoarticulaire est assez fréquente. Il faut systématiquement rechercher l’antigène HLA B27 mais dont la présence n’est pas indispensable pour le diagnostic. | 109 | 8 | 8 | 8 | 9 | 8.25 | medical_knowledge |
istex_train-00005-of-00006_16_9 | istex_train-00005-of-00006_16 | istex | Il s’agit d’une vascularite touchant les vaisseaux de petit calibre. Le diagnostic repose sur les tâches purpuriques au niveau des membres inférieurs, avec fréquemment des douleurs abdominales, des arthralgies avec un œdème périarticulaire voire des arthrites et parfois une atteinte rénale (hématurie, protéinurie). Elle peut se présenter sous la forme d’une oligoarthrite ; il existe souvent une atteinte des chevilles associée à des adénopathies hilaires et à un érythème noueux (syndrome de Löfgren). Le rhumatisme inflammatoire est souvent modéré, il s’agit même fréquemment de simples arthralgies. Les symptômes principaux sont un syndrome sec, buccal et ophtalmique. Les manifestations en général polyarticulaires (douleurs et raideurs des petites articulations des doigts). Il faut savoir rechercher par l’interrogatoire d’autres signes systémiques, en particulier des signes cutanés, une photosensibilisation, un syndrome de Raynaud, une sérite, des manifestations neuropsychiatriques, une glomérulonéphrite et des signes hématologiques (leucopénie, hémolyse, thrombopénie auto-immune). | 144 | 7 | 6 | 8 | 9 | 7.5 | medical_knowledge |
istex_train-00005-of-00006_16_10 | istex_train-00005-of-00006_16 | istex | Ce sont des atteintes ostéocartilagineuses qui peuvent atteindre toutes les articulations. Les causes sont multifactorielles : troubles transitoires de la vascularisation osseuse, microtraumatisme, prédisposition génétique. L’atteinte la plus fréquente est la hanche, les condyles fémoraux ou le dôme du talus. Le diagnostic peut se faire grâce à la radiographie standard, la scintigraphie ou l’IRM. | 54 | 6 | 7 | 8 | 8 | 7.25 | medical_knowledge |
istex_train-00005-of-00006_16_11 | istex_train-00005-of-00006_16 | istex | Il s’agit d’une tumeur vasculaire bénigne incluse dans la synoviale. Elle se manifeste par une arthropathie torpide faite de gonflements intermittents traduisant des hémorragies intra articulaires. L’IRM avec injection permet de faire le diagnostic. | 34 | 6 | 7 | 8 | 9 | 7.5 | medical_knowledge |
istex_train-00005-of-00006_16_12 | istex_train-00005-of-00006_16 | istex | Il s’agit d’une dystrophie synoviale d’étiologie inconnue, touchant plutôt les grosses articulations et évoluant par poussées. L’IRM montre un aspect caractéristique de synoviale inhomogène. L’arthroscopie permet de voir une hypertrophie synoviale et la biopsie confirme le diagnostic. Le traitement consiste en une synovectomie au mieux chirurgicale dans les formes graves, parfois sous arthroscopie dans les formes peu importantes. Parfois une radiothérapie est nécessaire. | 63 | 6 | 7 | 8 | 8 | 7.25 | medical_knowledge |
istex_train-00005-of-00006_16_13 | istex_train-00005-of-00006_16 | istex | Il s’agit d’une métaplasie chondroïde de la synoviale qui produit des nodules cartilagineux, qui sont visibles à l’IRM. La biopsie établit le diagnostic avec certitude, et la chirurgie permet l’exérèse des corps étrangers. | 33 | 5 | 6 | 7 | 8 | 6.5 | medical_knowledge |
istex_train-00005-of-00006_16_14 | istex_train-00005-of-00006_16 | istex | Il s’agit d’une tumeur synoviale bénigne exceptionnelle chez l’enfant, d’étiologie indéterminée et caractérisée par une prolifération villeuse, polypoïde et lipomateuse de la synoviale. L’IRM permet de faire le diagnostic et d’éliminer les diagnostics différentiels. | 34 | 5 | 6 | 7 | 8 | 6.5 | medical_knowledge |
istex_train-00005-of-00006_16_15 | istex_train-00005-of-00006_16 | istex | Les hémarthroses sont secondaires au saignement de la synoviale. Toutes les articulations peuvent être touchées, mais sont plus volontiers atteints les chevilles, les genoux et les coudes. Une étude de l’hémostase est nécessaire avant ponction chez le jeune enfant ayant une monoarthrite douloureuse sans étiologie évidente. | 46 | 6 | 7 | 8 | 8 | 7.25 | medical_knowledge |
istex_train-00005-of-00006_16_16 | istex_train-00005-of-00006_16 | istex | Elles sont rares et liées à des tumeurs primitives et secondaires. Le synovialosarcome est une tumeur assez rare siégeant surtout au niveau des structures juxta-articulaires. L’IRM est l’examen le plus contributif et c’est la biopsie qui permet le diagnostic. Les tumeurs osseuses malignes, primitives ou secondaires entraînent des signes articulaires lorsqu’elles sont de localisation épiphysaire. Les radiographies standard sont toujours pathologiques et l’IRM est l’examen de choix pour leur exploration. Les signes généraux sont souvent au premier plan quand il s’agit d’une leucémie ou de métastases. | 86 | 6 | 6 | 7 | 8 | 6.75 | medical_knowledge |
istex_train-00005-of-00006_16_17 | istex_train-00005-of-00006_16 | istex | Un épanchement articulaire est un symptôme fréquent chez l’enfant. Lorsqu’il s’accompagne de fièvre, la ponction de l’articulation à la recherche d’un sepsis est indispensable. Lorsque le liquide est inflammatoire, l’examen bactériologique direct et la culture trancheront sur l’origine septique ou inflammatoire. La première cause d’arthrite inflammatoire chronique est l’arthrite juvénile idiopathique, dans ce cadre les marqueurs immunologiques vont aider à en préciser la forme. En ce qui concerne les épanchements d’origine mécanique, c’est souvent l’imagerie qui sera critique pour la reconnaissance de leur cause. | 84 | 6 | 7 | 8 | 7 | 7 | medical_knowledge |
istex_train-00005-of-00006_17_0 | istex_train-00005-of-00006_17 | istex | Méd Mal Infect 2001 ; 31 : 211-28 2001 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés S0399-077X(01)00180-9/FLA Article original Réévaluation du consensus de Lille pour le traitement des exacerbations de bronchite chronique. Objectifs – réévaluer le traitement des exacerbations de bronchite chronique à la lumière des recommandations, des essais cliniques et de l’évolution des résistances bactériennes. L’évaluation devait porter sur les antibiotiques mis sur le marché depuis 1991, en terme d’efficacité, de durée de traitement, d’impact écologique, de coût/efficacité. Méthodologie – recherche sur Medline et à partir des références citées dans chaque article si besoin de 1991 à juin 1999. Sélection des essais cliniques randomisés, en aveugle ou ouvert, et selon les critères d’une grille préétablie (nombre de patients, critères d’inclusion – exclusion, critères d’analyse, tests statistiques). Résultats – les sept articles énonçant des recommandations sélectionnées diffèrent sur les choix des antibiotiques (mais s’accordent pour choisir les plus anciens) dits de première ligne. Sur les 34 essais randomisés de type équivalence [fluoroquinolones (12), macrolides (14), bêtalactamines (8)], aucun ne montre de différence avec les comparateurs. L’impact écologique est rarement recherché. Deux études sur les coûts sont en faveur des nouvelles molécules, mais elles sont rétrospectives. Conclusion – On ne peut conclure à une supériorité des nouvelles molécules sur les anciennes, les desseins des études ne le permettant pas. De ce fait on ne peut les proposer en première intention même si leur efficacité intrinsèque est supérieure à celle des molécules anciennes et si le taux de succès dépasse celui décrit habituellement avec les antibiotiques dits de première ligne. Des études sont nécessaires pour préciser les impacts économiques et écologiques selon le choix des antibiotiques et leur efficacité à moyen terme. | 283 | 8 | 7 | 8 | 9 | 8 | research_findings |
istex_train-00005-of-00006_17_1 | istex_train-00005-of-00006_17 | istex | Depuis les recommandations de 1991, le contexte de la prise en charge des exacerbations de bronchite chronique (EABC) a évolué avec la mise à disposition de nouveaux antibiotiques (macrolides, quinolones actives in vitro sur le pneumocoque), l’évolution des résistances aux antibiotiques (S. pneumoniae et H. influenzae), la publication de nouveaux textes de recommandations (nationaux, internationaux). La synthèse des recommandations disponibles est résumée dans le tableau I. Il s’agit essentiellement de recommandations d’experts (méthodologie souvent imprécise). La définition de l’EABC reprend les critères d’Anthonisen avec l’augmentation du volume et la purulence de l’expectoration, la dyspnée et l’augmentation de la toux. Les critères de prescription d’antibiotiques varient d’un texte à un autre, le stade 1 ou 2 d’Anthonisen (soit au moins deux symptômes sur trois) est clairement spécifiée trois fois, la purulence est le seul critère voire aucun critère n’est spécifié. Des recommandations récentes s’adressent aux infections des voies respiratoires basses ambulatoires, considérant que le diagnostic n’est pas précis par manque de radiographie pulmonaire. Les seules recommandations essayant de préciser le rôle de l’infection dans l’EABC sont françaises à partir du travail d’un comité d’experts. Les critères de gravité ne sont réellement définis que par les Canadiens. La nuance entre alternative et traitement de 2e intention n’est pas toujours clairement définie. Les aminopénicillines sont prescrites en 1re intention, le spectre visé étant H. influenzae, S. pneumoniae, M. catarrhalis. Les macrolides ou apparentés sont proposés en France soit en 1re intention soit en alternative, la pristinamycine plus récemment. Les céphalosporines de 1re génération ne sont proposées qu’en France, les cyclines en Angleterre et en Europe. L’association amoxicilline-inhibiteur de β-lactamase (coamoxiclav) est proposée en 1ère intention en fonction de l’écologie bactérienne ou au même niveau que l’amoxicilline ou tétracyclines. Les céphalosporines de 2e ou 3e génération sont proposées en 2e intention (selon l’écologie) ou en cas d’échec mais parfois aussi en alternative. Les fluoroquinolones (ciprofloxacine et ofloxacine) sont proposées en cas d’échec/ou de terrain particulier. Les fluoroquinolones dites anti-pneumocciques ont été récemment proposées en cas d’échec ou sur terrains particuliers. Les recommandations les plus lapidaires sont américaines : « prescription d’un antibiotique si indiqué » sans aucune autre précision. La durée lorsqu’elle est précisée est de sept à 14 jours. | 366 | 7 | 5 | 7 | 8 | 6.75 | clinical_guidance |
istex_train-00005-of-00006_17_2 | istex_train-00005-of-00006_17 | istex | Les antibiotiques disponibles depuis 1991 figurent au tableau IV. L’apport en terme d’activité in vitro ne paraît évident que pour les quinolones actives sur le pneumocoque. L’apport des nouveaux macrolides est essentiellement pharmacocinétique ou pharmacodynamique, permettant des traitements raccourcis (trois à cinq jours azithromycine, cinq jours dirithromycine) en une prise par jour. Il n’y a aucun bénéfice sur le pneumocoque et pas de gain sur M. catarrhalis, par ailleurs très sensible aux macrolides. Les recommandations s’accordent pour considérer que toutes les EABC n’ont pas une origine infectieuse. Les bactéries identifiées au cours des EABC figurent au tableau V. Trois bactéries sont principalement identifiées au cours des EABC : H. influenzae, S. pneumoniae, M. catarrhalis. Le rôle des bactéries atypiques, quand il est mentionné est considéré comme accessoire. H. parainfluenzae n’est jamais retenu comme pathogène, les bacilles à Gram négatif (BGN) ou S. aureus ne sont pas ou rarement pris en compte dans les traitements de 1re intention. Le bénéfice de l’antibiothérapie, même minime serait en faveur d’une participation bactérienne pour peu que la définition de l’exacerbation soit complète et le trouble ventilatoire obstructif sévère. Il y a peu de données concernant l’évolution du spectre microbien en fonction du stade de la bronchite chronique. Eller a montré que les BGN sont d’autant plus fréquemment isolés que le trouble ventilatoire obstructif est sévère (Stade III, VEMS % théorique < 35 %). L’antibiothérapie préalable constitue dans cette étude un des facteurs de sélection des BGN de même que la corticothérapie qui reflète le trouble ventilatoire obstructif. L’auteur conclut au rôle certain des bactéries dans les EABC, la présence des BGN traduisant l’altération des fonctions immunitaires locales évoluant avec la majoration du trouble ventilatoire obstructif. | 281 | 7 | 6 | 7 | 9 | 7.25 | medical_knowledge |
istex_train-00005-of-00006_17_3 | istex_train-00005-of-00006_17 | istex | La période 1991–1999 a été marquée par une évolution importante des taux de résistance bactérienne. Les données disponibles sont résumées dans le tableau VI. Il convient de souligner que cette présentation correspond à celle qui sera disponible après normalisation des spectres européens. Chez H. influenzae, l’évolution de la résistance a particulièrement concerné la production de bêta-lactamase et la résistance au cotrimoxazole. La résistance aux aminopénicillines sans production de bêta-lactamase n’a pas connu d’évolution importante. Recherche sur Medline et à partir des références bibliographiques citées dans les articles depuis 1991. Les mots clefs comprenaient : exacerbations de bronchite chronique et essai clinique, antibiothérapie, macrolides, fluoroquinolones, céphalosporines, durée de traitement, coûtefficacité. Une première sélection a été réalisée sur les résumés des 85 sélections en éliminant les langues autres que anglaise et française, les erreurs de tris, les études non-comparatives, les molécules n’ayant pas eu l’AMM. Trente-quatre études cliniques ont été retenues. Pour chacune d’elle, une grille de lecture a été utilisée (pertinence des variables cliniques, adéquation de la population étudiée, détermination préalable du nombre de patients, signification statistique des tests, signification clinique, analyse en intention de traiter, applicabilité des traitements en routine). Une attention particulière a été portée sur le dessein de l’étude, les critères d’inclusion et d’évaluation clinique et bactériologique et les délais par rapport à la fin du traitement pour la visite de fin d’étude, la description de la population (âge moyen, notion de critère de sévérité, etc.). | 238 | 7 | 6 | 7 | 9 | 7.25 | research_methodology |
istex_train-00005-of-00006_17_4 | istex_train-00005-of-00006_17 | istex | Bactéries primitives : les plus fréquentes sont H. influenzae, Streptococcus pneumoniae et M. catarrhalis. Bactéries secondaires : au cours d’EABC fréquentes, on retrouve des bacilles à Gram négatif, des Entérobactéries comme Klebsiella pneumoniae, le Bacille pyocyanique et Staphylococcus aureus. Bactéries autres : incidence mal définie, incluant Chlamydia pneumoniae et Mycoplasma pneumoniae. | 51 | 6 | 6 | 7 | 9 | 7 | medical_knowledge |
istex_train-00005-of-00006_17_5 | istex_train-00005-of-00006_17 | istex | Les essais ont été classés en fonction de la méthodologie : niveaux 1 ou 2 de preuve scientifique, niveaux 3 ou 4 (comparatifs non randomisés) ou de niveau 5 (pas de groupe de contrôle, simple série). Seuls les deux premiers ont été retenus. Les essais de niveau 1 devaient associer (i) les critères statistiques de grands essais (comparatifs, randomisés, double aveugle, double placebo, forte puissance avec résultats indiscutables, effectifs préalablement calculés, une bonne description de la puissance des tests), (ii) les critères d’inclusion (deux signes d’Anthonisen, populations bien définies avec identification des comorbidités, présence ou non d’un TVO, tabagisme, nombre d’EABC/an en particulier). | 103 | 8 | 7 | 8 | 9 | 8 | research_methodology |
istex_train-00005-of-00006_17_6 | istex_train-00005-of-00006_17 | istex | Efficacité des fluoroquinolones : les anciennes fluoroquinolones (ciprofloxacine, ofloxacine, sparfloxacine, grépafloxacine) ont été évaluées dans plusieurs études. Seules quatre études avec la ciprofloxacine ont pu être retenues : deux de niveau 1 [19, 20] et deux de niveau 2 [21, 22]. Aucune ne met en évidence de différence clinique significative avec les comparateurs (clarithromycine, céfuroxime axétil, grépafloxacine). Pour Chodosh [19], l’évaluation clinique en fin de traitement montre une différence non significative en faveur de la ciprofloxacine (90 %) versus la clarithromycine (82 %), avec le même taux de rechute à 56 semaines et une efficacité bactériologique statistiquement plus élevée dans le groupe ciprofloxacine (91 % versus 71 %). La comparaison de la ciprofloxacine au céfuroxime axétil [20] rapporte 93 % et 90 % de bons résultats en fin de traitement, et 56 % et 44 % à 36 semaines. L’intervalle libre sans infection est, dans la population générale, en faveur du céfuroxime (194 jours versus 147 jours), mais l’inverse est retrouvé en cas de mauvais état général (108 versus 139 jours). Anzueto [21] rapporte l’absence de différence entre ciprofloxacine et clarithromycine en fin de traitement (91 % et 90 %) ou au suivi trois à cinq semaines après l’arrêt (95 % et 96 %), malgré une population ayant au moins trois EABC dans l’année précédente. Chez des patients bronchiteux avec TVO sévère malgré leur jeune âge (54 ans) [23], la ciprofloxacine ne s’avère pas significativement supérieure aux traitements usuels chez les patients avec quatre EABC par an. La comparaison de la ciprofloxacine à la grépafloxacine [24] et de l’ofloxacine à la sparfloxacine [30] ne montre pas de différence entre les taux de réussite clinique ou bactériologique. | 276 | 9 | 7 | 8 | 9 | 8.25 | research_findings |
istex_train-00005-of-00006_17_7 | istex_train-00005-of-00006_17 | istex | Sur le plan microbiologique, en dehors de S. pneumoniae avec 81 % d’éradication en fin de traitement avec les anciennes fluoroquinolones versus 96 % avec les bêtalactamines, l’efficacité est de 90 % et plus sur H. influenzae et M. catarrhalis avec les anciennes fluoroquinolones. Ball, à partir de 15 études, retrouve 71,8 % (pour 57 souches isolées) d’éradication sur S. pneumoniae et 95 % pour H. influenzae et M. catarrhalis. Les quinolones actives in vitro sur le pneumocoque [24 – 33] sont de bonne qualité méthodologique, avec en particulier le calcul a priori des effectifs, sauf pour la référence [24]. Il s’agit d’études en double aveugle, double placebo pour six d’entre elles [24, 25, 28 – 30, 33]. En dehors de trois études [24, 31, 32], les critères d’EABC sont très clairs avec des stades I ou II d’Anthonisen à l’inclusion, un âge moyen de 58 à plus de 65 ans, un nombre de fumeurs ou ex-fumeurs de l’ordre de 80 % de la population étudiée. Toutes ces études concluent à l’équivalence avec le comparateur pour l’efficacité clinique. L’évaluation en intention de traiter est favorable (guérison + amélioration), à la fin du traitement, dans 70 % des cas pour la lévofloxacine [25], 83 à 87 % pour la sparfloxacine [29, 30], 87 à 90 % pour la trovafloxacine [28], 75 et 79 % pour la grépafloxacine [26, 28]. L’évaluation en fin de l’essai (14 à 28 jours après l’arrêt du traitement) varie de 41 % [27] à 85 % de bons résultats. Le taux de succès per protocole varie de 78 % à 95 % avec la lévofloxacine [25, 31, 32], 86 à 87 % pour la sparfloxacine [29, 30], 88 à 98 % pour la trovafloxacine [26, 28] et 88 à 93 % pour la grépafloxacine [27, 31]. Vis-à-vis de l’amoxicilline, il y a une tendance constante, mais non significative en faveur de la trovafloxacine [28], aucune pour la grépafloxacine [27]. | 322 | 9 | 7 | 8 | 10 | 8.5 | research_findings |
istex_train-00005-of-00006_17_8 | istex_train-00005-of-00006_17 | istex | Tableau VI. Evolution des résistances : S. pneumoniae présente 35–70 % de résistance aux pénicillines, 30 % de souches béta-lactamase + pour H. influenzae, et moins de 3 % pour M. catarrhalis. Pour les amino-pénicillines, la résistance est de 0 % sans production de béta-lactamase. Les céphalosporines de 1re et 2e génération montrent des taux de résistance faibles ou non disponibles. Le chloramphénicol présente 10–40 % de résistance pour S. pneumoniae, moins de 5 % pour H. influenzae et moins de 1 % pour M. catarrhalis. Les tétracyclines présentent 20–40 % de résistance pour S. pneumoniae, moins de 10 % pour H. influenzae et moins de 1 % pour M. catarrhalis. Le cotrimoxazole montre 35–70 % de résistance pour S. pneumoniae, moins de 1 % pour H. influenzae et moins de 5 % pour M. catarrhalis. Les macrolides présentent 14–15 % de résistance pour S. pneumoniae, moins de 1 % pour H. influenzae et moins de 1 % pour M. catarrhalis. Les fluoroquinolones montrent des taux de résistance très faibles : moins de 5 % pour la sparfloxacine, moins de 1 % pour la lévofloxacine, la grépafloxacine et la moxifloxacine. Les anciennes fluoroquinolones (ofloxacine, ciprofloxacine) présentent des taux de résistance modérés ou non disponibles. | 204 | 9 | 6 | 8 | 10 | 8.25 | research_findings |
istex_train-00005-of-00006_17_9 | istex_train-00005-of-00006_17 | istex | L’analyse des résultats microbiologiques (tableau VIII) montre une simple tendance à une meilleure efficacité bactériologique des fluoroquinolones sur H. influenzae. En fin de traitement, l’efficacité bactériologique est comparable sur S. pneumoniae entre les quinolones actives in vitro sur S. pneumoniae et les bêtalactamines, et sur M. catarrhalis entre toutes les fluoroquinolones et les bêtalactamines. | 54 | 6 | 5 | 7 | 8 | 6.5 | research_findings |
istex_train-00005-of-00006_17_10 | istex_train-00005-of-00006_17 | istex | Nouveaux macrolides : seize sur 24 articles ont été retenus. Quatre avec la clarithromycine ont été rejetés en raison d’un manque de rigueur diagnostique, de l’impossibilité de faire la part entre bronchite aiguë (BA) et EABC, ou de bronchectasie. Les études retenues étaient de niveau 1 [35, 37] et de niveau 2 [36, 38]. Cinq études avec l’azithromycine ont été retenues, quatre de niveau de preuve 2 [38, 40, 41, 48], la seule en double aveugle, double placebo [39] a été classée 1, bien que l’âge moyen ne soit pas donné, mais manifestement il s’agissait de patients porteurs d’un TVO et d’une EABC de type I d’Anthonisen. Six études avec la dirithromycine ont été retenues, dont trois de niveau 1 compte-tenu des critères statistiques, mais le niveau de gravité ou le stade d’Anthonisen n’était pas connu [42, 43, 46], avec un âge moyen plus faible que d’habitude (51 à 53 ans), et trois études de niveau 2 [44, 46, 47], en ouvert ou simple aveugle avec un âge moyen de 62 ans et plusieurs EABC par an. | 177 | 9 | 7 | 8 | 9 | 8.25 | research_findings |
istex_train-00005-of-00006_17_11 | istex_train-00005-of-00006_17 | istex | Résultats cliniques : en intention de traiter, en fin de traitement, les résultats sont jugés satisfaisants dans 77 à 94 % pour la dirithromycine [42, 47], 81 % pour la clarithromycine [37]. Pour les patients cliniquement évaluables, les résultats sont jugés satisfaisants dans 68 à 100 % pour l’azithromycine [38–41, 48], 81 % à 99,5 % pour la clarithromycine [34–37]. La dirithromycine se révèle équivalente au comparateur (un autre macrolide dans cinq études [42, 43, 45–47] et co-amoxiclav [44]). L’azithromycine est retrouvée significativement moins efficace que le co-amoxiclav dans une étude [40] (67,6 % versus 97,3 %). Les résultats cliniques sont étayés par les résultats microbiologiques (67,1 % versus 98,6 % d’éradications prouvées ou supposées). Elle est équivalente à la roxithromycine [39] et à l’amoxicilline [38]. | 126 | 9 | 7 | 8 | 9 | 8.25 | research_findings |
istex_train-00005-of-00006_17_12 | istex_train-00005-of-00006_17 | istex | Résultats microbiologiques : l’éradication bactériologique est diversement appréciée selon les modalités d’analyse : 43 % d’éradication avec l’azithromycine, les prélèvements impossibles à réaliser n’étant pas considérés comme des guérisons dans l’étude de Hoepelman [39], à l’inverse des autres études. Le taux d’éradication oscille entre 69 et 95 %. H. influenzae étant inconstamment sensible aux macrolides, ces résultats ont été isolés quand les données le permettaient. Les taux d’éradication en fin de traitement sont de 61 % pour l’azithromycine, 73 % pour la dirithromycine et 84 % pour la clarithromycine. Ces données sont comparables à celles de la méta-analyse de Cooper sur la roxithromycine (78 % d’éradication en per protocole, 66 % en intention de traiter), ces résultats étant comparables, selon cet auteur, à ceux obtenus avec le co-amoxiclav. | 128 | 9 | 7 | 8 | 9 | 8.25 | research_findings |
istex_train-00005-of-00006_17_13 | istex_train-00005-of-00006_17 | istex | Huit des 25 études ont été retenues dont trois randomisées en simple ou double aveugle, qualifiées en niveau 2. Les autres études concernaient des produits déjà anciens non commercialisés en France, ou n’avaient pas les critères méthodologiques suffisants. Le taux de guérison avec le céfuroxime IV, dans une même étude va de 64 % en utilisant des critères très stricts (disparition de tous les symptômes) à 90 % en ne considérant que la disparition de la purulence de l’expectoration. Elle est de 86 % pour Guest. Il est de 90 % pour le ceftibuten et 99 % pour le cefpodoxime pour les patients évaluables en fin de traitement, mais il y a 23 % et 21 % de récidives à quatre semaines après la fin du traitement. Des taux moins élevés sont décrits par Adoo (77 % et 73 %), et Ziering (77,6 % et 78,4 %). L’efficacité bactériologique oscille entre 73 % à 90 % de guérisons selon les produits et les études. | 164 | 9 | 6 | 8 | 9 | 8 | research_findings |
istex_train-00005-of-00006_17_14 | istex_train-00005-of-00006_17 | istex | La comparaison de ces études considérées comme suffisamment valides sur le plan méthodologique montre, quelle que soit la famille antibiotique, des taux de succès allant de 70 à 95 % tant en intention de traiter, qu’en per protocole, valeurs supérieures aux 63 % d’Anthonisen avec des antibiotiques de 1re ligne. Le taux de guérison est le plus souvent maintenu à la fin de l’étude sauf dans les suivis évolutifs prolongés. La preuve d’une efficacité supérieure des nouveaux traitements n’est pas apportée. Seules quatre études montrent des différences significatives sur le plan microbiologique sans corollaire clinique. Il s’agit d’études d’équivalence sauf une. La plupart d’entre elles excluent les bactéries résistantes à un des antibiotiques de l’essai pour comparer effectivement les deux molécules sur les mêmes critères microbiologiques. L’analyse en intention de traiter introduit un biais, l’étiologie infectieuse des EABC n’étant pas prouvée. Des effectifs très importants limiteraient le risque d’erreur mais le coût de telles études serait prohibitif. L’efficacité clinique est supérieure à celle obtenue par d’Anthonisen (63 %) avec des antibiotiques de 1re ligne. Mais les antibiotiques dits de 1re ligne sont en fait rarement ou jamais les comparateurs, contrairement au coamoxiclav ou au céfuroxime axetil (15 fois/32). Il est donc difficile de conclure à un gain ou non sur les traitements dits de première ligne. | 216 | 9 | 7 | 8 | 9 | 8.25 | research_findings |
istex_train-00005-of-00006_17_15 | istex_train-00005-of-00006_17 | istex | Bien que toutes ces études soient randomisées comparatives, souvent en aveugle, les populations étudiées ne sont pas toujours identiques. La moyenne d’âge varie de 50 à 65 ans. L’ancienneté de la BC et l’intensité du TVO sont rarement signalées. Les inclusions concernent peu de patients avec EABC sévères, l’analyse des sous populations avec EABC sévère est rarement disponible. Ainsi Langan montre des différences nettes entre les patients de Glasgow et les Français, 73 versus 86 % de résultats favorables pour une même étude (mêmes critères mais patients différents ?). Shah avec un recrutement de patients au stade I d’Anthonisen, un âge moyen de 65 ans et 98 % de comorbidité retrouve un taux d’efficacité de 70 % en ITT, non comparable à l’étude de Chodosh chez des sujets de 47 ans d’âge moyen, sans comorbidité. Le délai de suivi après la fin de traitement n’est en général pas approprié. Le taux de récidive augmente de façon considérable (66 % de bons résultats avec l’azithromycine à 60 jours après la fin du traitement et 59 avec son comparateur le coamoxiclav contre respectivement 95 et 89 % en fin de traitement). Le taux de rechute est, à 36 semaines, le même pour la ciprofloxacine et la clarithromycine, mais le nombre de jours sans infection est beaucoup plus long (141 jours versus 51 respectivement) avec une différence significative d’éradication bactériologique (91 versus 71 %). Le même dessein d’étude est en faveur du céfuroxime avec, pour l’ensemble des patients 178 jours d’intervalle libre versus 146, mais chez les patients avec une EABC sévère la tendance s’inverse : 108 versus 139 jours. La comparaison d’essais cliniques au cours des EABC reste un exercice très difficile au vu de l’inhomogénéité des études, même si une volonté de standardisation des critères de jugement existe. | 297 | 9 | 7 | 8 | 9 | 8.25 | research_findings |
istex_train-00005-of-00006_17_16 | istex_train-00005-of-00006_17 | istex | Pour Wilson en 1996 seuls les stades I d’Anthonisen devraient être inclus avec en plus la connaissance de l’historique de la BC (durée de l’évolution, nombre d’EABC et comorbidité). Ces derniers critères permettraient d’élaborer des critères de gravité. Enfin Anzueto plus récemment (1999) propose d’utiliser l’intervalle libre sans exacerbation pour mieux juger de l’efficacité à long (ou moyen) terme. Les délais de quatre semaines après la fin du traitement étant manifestement trop courts. Le taux de récidive avec les traitements de 1re ligne, de 25 %, laisse à penser que des traitements ne sont pas satisfaisants. En fait la poursuite des symptômes conduisant à une nouvelle consultation et à une nouvelle prescription d’antibiotiques n’est pas obligatoirement corrélée à la persistance de l’infection. Enfin Stadley propose de limiter les inclusions aux patients ayant tous les arguments pour une infection bactérienne dans les études cliniques afin de pouvoir tirer des conclusions. | 149 | 7 | 6 | 7 | 8 | 7 | research_methodology |
istex_train-00005-of-00006_17_17 | istex_train-00005-of-00006_17 | istex | À l’échelle de l’individu, les études demeurent très limitées et ne permettent pas de conclusion. Aucune étude clinique avec les macrolides, une seule avec les β-lactamines, et cinq avec les fluoroquinolones font état de « superinfections » et/ou de sélections de bactéries résistantes. Shah décrit six surinfections (acquisition d’un nouveau germe avec signes cliniques) avec la lévofloxacine à 250 mg/j, trois avec 500 mg/j et six avec le céfuroxime axétil. La nature des bactéries, leur sensibilité ne sont pas précisées : 2 S. pneumoniae et un Pseudomonas sp acquis sous sparfloxacine, trois entérobactéries acquises sous ofloxacine (1 Acinetobacter, 1 Enterobacter cloacae, 1 Klebsiella pneumoniae). Chodosh rapporte que 3/10 bactéries persistantes dans le bras ciprofloxacine ont une modification de sensibilité à la ciprofloxacine (2 S. pneumoniae, 1 Pseudomonas). Sur 18 récidives 1 S. pneumoniae est résistant. Dans le bras clarithromycine, sur 22 persistances bactériennes, 3 H. influenzae sont devenus résistants aux macrolides. Sur les 22 récidives bactériennes, 2 H. influenzae sont devenus résistants aux macrolides. Chodosh rapporte qu’au cours de 6/21 récidives dans le bras ciprofloxacine, des modifications de sensibilité sont observées pour 2 S. pneumoniae devenus R, et 4 H. influenzae devenus intermédiaires au cefuroxime (auquel ils n’avaient pas été exposés). Dans le bras cefuroxime, 2/19 micro-organismes persistants sont devenus résistants (1 M. catarrhalis, 1 H. influenzae, 1/12 récidives avec un E. cloacae devenu résistant). Anzueto observe 1 % de surinfection pour la ciprofloxacine et 3 % avec la clarithromycine. | 240 | 9 | 6 | 8 | 10 | 8.25 | research_findings |
istex_train-00005-of-00006_17_18 | istex_train-00005-of-00006_17 | istex | À l’échelle de la population, en Irlande du Nord le taux de prescription de ciprofloxacine était proposé pour expliquer le taux plus élevé de S. pneumoniae résistant dans cette population par rapport au reste de la Grande Bretagne où le taux de prescription est moindre. Au Canada, D. Chen, a montré qu’entre 1988 et 1997 la prescription des fluoroquinolones est passée de 0,8 à 5,5/100 personnes par an. Le taux de S. pneumoniae de sensibilité diminuée aux fluoroquinolones est passé de 0 % en 1993 à 1,7 en 1997 et 1998 (p = 0,01). Chez les adultes cette prévalence augmente de 1,5 % en 1993–1994 à 2,9 en 1997–1998. Les personnes de plus de 65 ans constituent la cible privilégiée avec 2,6 % au sein de cette population contre 1,0 % pour les 15–64 ans (p < 0,001). Le taux de prescription est plus important chez les plus de 75 ans. À Hong Kong la situation est encore plus alarmante. Le taux de résistance à la pénicilline est de 60,7 %. | 171 | 9 | 7 | 8 | 9 | 8.25 | research_findings |
istex_train-00005-of-00006_17_19 | istex_train-00005-of-00006_17 | istex | La trovafloxacine, admise sur le marché à Hong Kong en octobre 1998, reste active, mais les 4 % des souches résistantes de S. pneumoniae le sont également à la pénicilline. La lévofloxacine est utilisée depuis plus longtemps et 5,5 % des souches de S. pneumoniae ont une CMI > 2 µg/mL. Les macrolides font l’objet d’une augmentation progressive des résistances, parallèle à la consommation : 10 % en 1993, 39,2 % en 1995, 78,5 % en 1999 à Hong Kong. Ces exemples avec les fluoroquinolones et les macrolides ne doivent pas faire oublier l’impact des bêtalactamines sur le portage de S. pneumoniae résistant à la pénicilline. Aucun antibiotique n’est indemne, ancien ou nouveau ; le problème réside dans la masse d’antibiotique prescrite. La limitation de la prescription selon les indications et sa qualité par un choix judicieux (spectre, durée courte, posologie optimale) seraient des moyens de lutte contre l’acquisition de résistances. Cette évolution n’est pas sans inquiéter avec la mise sur le marché d’un plus grand nombre de fluoroquinolones, ces molécules étant prônées en alternative en pratique de ville pour les infections des voies aériennes inférieures ou en cas d’échec ou de terrains particuliers en milieu hospitalier. | 197 | 9 | 7 | 8 | 10 | 8.5 | background_review |
istex_train-00005-of-00006_17_20 | istex_train-00005-of-00006_17 | istex | La durée habituelle des traitements est de sept à 14 jours selon les recommandations. Deux types de traitement raccourci ont été testés : les raccourcissements réels, avec des produits à demi-vie courte ou moyenne — céfuroxime, ceftibuten, cinq jours, et pour les fluoroquinolones : trovafloxacine et lévofloxacine, cinq à sept jours — ; et les pseudo-raccourcissements avec des produits à demi-vie longue : cinq jours pour la dirithromycine et trois à cinq jours pour l’azithromycine. | 75 | 7 | 8 | 8 | 9 | 8 | clinical_guidance |
istex_train-00005-of-00006_17_21 | istex_train-00005-of-00006_17 | istex | D’après les sources de l’agence du médicament, un antibiotique est prescrit dans 95 % des EABC en France. Il y a en France 2,5 millions de BC, dont 20 % d’obstructifs. Pour les obstructifs, le nombre d’EABC est de un à quatre par an ; pour les non obstructifs, il peut être évalué à un par an. Globalement, de 2,5 à 4 millions de prescriptions potentielles sont possibles, chiffre à relativiser par rapport aux dix millions de prescriptions en 1992 pour infections des voies aériennes inférieures. Vingt-cinq pour cent des patients traités pour infections respiratoires inférieures consultent pour persistance des symptômes et bénéficient le plus souvent d’un nouveau traitement. Le coût direct moyen en 1994 en France a été évalué à 3 289 FF, dont 60 % correspondent à l’hospitalisation. Sur les 305 FF de médicaments prescrits, 171 FF l’étaient pour les antibiotiques. Les coûts indirects générés par les arrêts de travail concernaient 21 % des 25 % de patients encore actifs, soit pour 10,4 jours moyens d’arrêt : 1 876 à 2 553 FF pour la caisse d’assurance maladie. | 180 | 9 | 6 | 8 | 9 | 8 | research_findings |
istex_train-00005-of-00006_17_22 | istex_train-00005-of-00006_17 | istex | L’évaluation de l’impact des nouveaux traitements sur les coûts revient à répondre à plusieurs types de questions : i) Le traitement est-il plus efficace par rapport à un traitement de référence, laissant envisager un bénéfice direct ? ii) L’intervalle libre d’infection est-il plus long avec ces nouveaux traitements, le bénéfice étant de différents ordres : réduction des traitements concomitants et antibiothérapies annuelles, éventuellement réduction des hospitalisations voire diminution du taux de mortalité ? iii) Réduction de la durée de traitement avec un coût unitaire inférieur aux coûts de référence. iv) Le traitement est-il plus sécurisant avec un spectre prenant en compte les éventuelles résistances bactériennes, permettant le maintien à domicile ? v) La meilleure observance par une seule prise quotidienne et/ou des traitements raccourcis a-t-elle un réel impact écologique avec une incidence sur la population en général ? | 138 | 7 | 8 | 8 | 8 | 7.75 | research_findings |
istex_train-00005-of-00006_17_23 | istex_train-00005-of-00006_17 | istex | Cinq articles relatifs aux coûts de la prise en charge des EABC ont été identifiés, deux analysaient l’impact des nouveaux traitements. Les réponses dans la littérature sont pour l’instant limitées. Les études cliniques sont des études d’équivalence avec une évaluation en fin de traitement ou à quatre semaines après l’arrêt des antibiotiques. Elles sont rarement opposées à des produits de première ligne nettement moins chers. L’équivalence thérapeutique et les prix plus chers des nouvelles molécules font dire à la majorité des consensus que la prescription de nouvelles molécules n’est pas justifiée la plupart du temps. Un long intervalle libre sans infection décrit par Chodosh serait un argument pour prescrire des antibiotiques à spectre large. Grossman compare la ciprofloxacine aux antibiotiques de première ligne (amoxicilline, cotrimoxazole, tétracycline) chez les BC de 11 ans d’évolution en moyenne. Bien qu’il n’y ait pas de différences significatives, il conclut que les résultats laissent suggérer que la fluoroquinolone est plus efficace cliniquement et économiquement que les premières lignes. Destache compare de façon rétrospective les traitements de première ligne (amoxicilline, cotrimoxazole, tétracyclines ou érythromycine) aux deuxièmes lignes (C1G, cefuroxime axetil) et aux troisièmes lignes (coamoxiclav, azithromycine, ciprofloxacine). Le taux d’échec à deux semaines après l’arrêt du traitement est plus élevé avec les premières lignes que les troisièmes lignes (p < 0,05), identique avec les deuxièmes lignes. Le délai de survenue des récidives est plus long avec les troisièmes lignes (34,3 ± 35,5 jours) versus 17,1 ± 22 jours pour les premières lignes et 22 ± 24 pour les deuxièmes lignes. Le taux d’hospitalisation est plus élevé avec les premières et deuxièmes lignes versus les troisièmes lignes (p < 0,02). Les résultats sont cohérents avec un spectre antibactérien adapté aux résistances. L’absence de différence avec les deuxièmes lignes, dont le cefaclor a été le plus prescrit (42/67 patients), s’explique par un spectre quasi identique aux premières lignes. Pour le maintien à domicile, il n’y a pas de données permettant d’affirmer qu’il est facilité par les nouveaux antibiotiques. L’expérience de Gravil pour maintenir les patients au domicile est avant tout basée sur les soins infirmiers, le « package » thérapeutique comprenant de l’amoxicilline ou une cycline en plus des traitements symptomatiques. En somme, trop peu d’études permettent d’affirmer les critères de choix des nouvelles molécules. D’autres études prospectives sont nécessaires en particulier chez les sujets à haut risque de récidive : > 10 ans de BC, 4 EABC annuelles, existence de comorbidités. | 404 | 7 | 6 | 7 | 8 | 7 | research_findings |
istex_train-00005-of-00006_17_24 | istex_train-00005-of-00006_17 | istex | L’évolution des résistances, en particulier vis-à-vis de S. pneumoniae et H. influenzae, devrait en théorie pénaliser les antibiotiques de première ligne auxquels il faut associer toute la famille des macrolides. Les résultats des études cliniques ne permettent pas de confirmer cette hypothèse quand on analyse les études comparatives jugées en termes d’efficacité (amélioration significative ou guérison), que ce soit en fin de traitement ou en fin d’étude (en général < quatre semaines après l’arrêt du traitement). Ces constatations étant communes à toutes les familles : fluoroquinolones, bêtalactamines ou macrolides. Il faut insister sur les limites de ces premières conclusions : il s’agit d’études d’équivalence, comparant rarement des nouveaux antibiotiques aux molécules dites de référence citées dans les différents consensus ; la bronchite chronique est une maladie hétérogène et les populations traitées dans les différents essais ne sont pas assez détaillées pour assurer un minimum de comparabilité, ce qui peut expliquer des différences de 20 % d’efficacité avec le même antibiotique d’une étude à l’autre ou dans la même étude en fonction des pays ; peu de comparaisons ont été faites avec des molécules de première ligne, en particulier avec les fluoroquinolones ; le taux de succès est le plus souvent supérieur aux 63 % décrits par Anthonisen avec les antibiotiques de première ligne ; si on évalue les résultats bactériologiques, la supériorité des nouveaux produits à spectre large a été retrouvée à plusieurs reprises mais souvent sans corrélation clinique ; le nombre des essais est trop limité pour conclure de façon définitive ; l’intervalle libre sans infection est plus long avec la ciprofloxacine vis-à-vis de l’amoxicilline, il est variable selon la gravité clinique vis-à-vis du céfuroxime axetil ; le taux de récidive et d’hospitalisation est moindre avec les antibiotiques dits de troisièmes lignes dans la seule étude publiée. L’impact écologique n’a pas pu être apprécié à l’échelle individuelle. On note cependant la sélection de pneumocoques résistants aux fluoroquinolones telles que la ciprofloxacine en cours de traitement. Ces faits ponctuels sont à rattacher à ceux décrits plus largement en Irlande, à Hong Kong et au Canada en fonction du taux de prescription de la ciprofloxacine. La généralisation de la prescription des fluoroquinolones pour toute EABC paraît trop risquée. L’impact pharmaco-économique peut être évoqué à différents niveaux : la réduction du temps de traitement est un moyen possible de réduction des coûts, mais la part de l’antibiothérapie dans le traitement des EABC, en particulier chez l’obstructif, n’est pas primordiale ; le bénéfice indirect serait une réduction de la pression de sélection des bactéries résistantes grâce aux traitements courts ; la réduction des hospitalisations et l’augmentation de l’intervalle sans infection est un axe plus rentable ; l’utilisation des antibiotiques à spectre plus large chez des patients avec 4 EABC/an, une BC ancienne, un TVO et un âge > 65 ans serait alors justifiée en première intention. | 473 | 7 | 6 | 8 | 9 | 7.5 | research_findings |
istex_train-00005-of-00006_17_25 | istex_train-00005-of-00006_17 | istex | Réévaluation du consensus de Lille : des études cliniques sur des populations ciblées et bien définies sont nécessaires pour proposer des schémas thérapeutiques ; les études actuelles permettent simplement de conclure à l’équivalence entre des antibiotiques dont le spectre est souvent très éloigné. | 43 | 6 | 7 | 8 | 8 | 7.25 | research_findings |
istex_train-00005-of-00006_18_0 | istex_train-00005-of-00006_18 | istex | La dépression en cancérologie renvoie à la dimension de la souffrance psychique et de la détresse psychologique. Paradoxalement, elle reste encore trop souvent sous-estimée et banalisée car considérée comme réactionnelle au cancer. Pourtant, son retentissement sur la qualité de vie des patients et son incidence tant sur le plan médicoéconomique que sur la prise en charge oncologique sont loin d’être négligeables. Ainsi, la comorbidité dépressive associée au cancer augmente la durée d’hospitalisation, la durée des consultations, le coût de la maladie et accroît la probabilité de passage à l’acte suicidaire. La dépression peut entraîner un retard au diagnostic et une moins bonne adaptation au cancer, associée à une moindre adhésion à sa prise en charge du fait d’une mauvaise tolérance aux traitements anticancéreux. La difficulté réside donc dans le dépistage précoce de ces troubles de l’humeur, puisque l’importance des troubles somatiques liés au cancer ou à ses traitements (par exemple : douleur physique, anorexie, fatigue, troubles du sommeil) peuvent masquer une authentique dépression, souvent déniée par le patient lui-même. | 169 | 8 | 8 | 9 | 8 | 8.25 | medical_knowledge |
istex_train-00005-of-00006_18_1 | istex_train-00005-of-00006_18 | istex | En termes de prévalence, les syndromes dépressifs sont deux à trois fois plus fréquents chez les patients souffrant de cancer par rapport à la population générale. Toutefois, lorsqu’on a regardé les chiffres rapportés dans la littérature, on a été frappé par la grande hétérogénéité des taux de prévalence. Cela était essentiellement dû aux diverses conceptualisations de la dépression et en particulier aux critères pour la définir, aux approches méthodologiques pour la mesurer et à la diversité des populations de patients étudiés (ambulatoire, hospitalisé) et des tumeurs considérées (localisation et stade). Ainsi, deux biais majeurs ont pu être relevés : soit considérer les symptômes dépressifs comme un phénomène général (confondre symptômes dépressifs et syndrome dépressif majeur) ; soit considérer les troubles dépressifs spécifiques définis par des critères diagnostiques selon une nosographie bien précise dans une perspective de recherche. De ce fait, il n’a pas été surprenant de retrouver des taux de prévalence pour les épisodes dépressifs majeurs variant entre 5 à 26 % ou entre 0 % à 38 % et de 0 à 58 % pour les différents tableaux dépressifs observables chez les patients atteints de cancer. Schématiquement, on peut retenir qu’environ 25 % des patients cancéreux vont souffrir au cours de leur maladie d’un syndrome dépressif et 5 à 6 % d’un épisode mélancolique avec une prévalence augmentant lors des cancers en phase avancée et palliative jusqu’à près de 77 % en phase terminale. Certaines localisations tumorales ont été plus à même d’être associées à un taux de prévalence plus élevé d’épisodes dépressifs : oropharyngée (22–57 %), pancréatique (33–50 %), mammaire (1,5–46 %), pulmonaire (11–44 %). À l’opposé, un plus faible taux de prévalence a été observé dans les localisations colique (13–25 %), gynécologique (12–23 %) et les lymphomes (8–19 %). | 292 | 9 | 8 | 9 | 9 | 8.75 | background_review |
istex_train-00005-of-00006_18_2 | istex_train-00005-of-00006_18 | istex | La sémiologie de la dépression dans le champ de l’oncologie reste complexe en raison d’un chevauchement de certains signes somatiques similaires à la dépression et au cancer et ses traitements (perte de poids, anorexie, troubles du sommeil et fatigue, baisse de la libido, troubles de concentration). Ce d’autant que les éventuels symptômes évocateurs d’une souffrance dépressive sont rarement rapportés spontanément par les patients. En pratique, il existe souvent une confusion entre le symptôme tristesse ou humeur « triste » et le syndrome dépressif à savoir une dépression avérée. Chez des patients atteints de cancer, si le sentiment de tristesse est normal, la dépression ne l’est pas. Il s’agit alors d’un trouble de l’humeur pathologique qui survient lorsque les patients éprouvent des difficultés à faire face à la maladie tumorale en étant facilement submergés par leurs émotions. Cela peut conduire au paradoxe suivant, à savoir sous-estimer la dépression considérée comme une réaction normale au cancer ou la surestimer en estimant que tous les patients atteints de cancer sont dépressifs. Il faut donc bien distinguer : d’une part des réactions normales de tristesse, de vulnérabilité, de crainte, voire de désespoir, qui sont intégrées dans un processus normal d’adaptation à la maladie cancéreuse et à ses thérapeutiques plus ou moins invalidantes, avec une résolution spontanée ; d’autre part des troubles dépressifs caractérisés par une chronicité, une intensité et une permanence des symptômes (depuis au moins une quinzaine de jours), qui constituent une entrave à la vie quotidienne avec des répercussions sur la vie sociale, affective, relationnelle sans résolution spontanée. | 256 | 8 | 9 | 9 | 9 | 8.75 | medical_knowledge |
istex_train-00005-of-00006_18_3 | istex_train-00005-of-00006_18 | istex | En oncologie, le clinicien se focalise plus sur la symptomatologie psychologique que physique pour poser un diagnostic de dépression. Une attention particulière est portée aux symptômes cognitifs et affectifs non liés directement à l’état somatique ou aux traitements. Ainsi, la présence d’une tristesse de l’humeur et d’une anhédonie (diminution marquée voire absence de l’intérêt et du plaisir) sont deux symptômes pathognomoniques d’un épisode dépressif. Leur association à un sentiment de dévalorisation, de culpabilité excessive (être une charge pour l’entourage), d’indifférence et d’anesthésie affective, l’existence de pensées de mort récurrentes ou d’idées suicidaires sont très évocatrices d’autant plus que les symptômes physiques sont contrôlés. Certains critères de sévérité de l’épisode dépressif ont été rapportés dans la littérature tels que la non-participation aux soins, le retrait social, l’absence de sourire, le pessimisme ou l’auto-apitoiement, l’apparence triste, maussade ou craintive soit au niveau du visage ou dans la posture, l’absence de réactions aux bonnes nouvelles ou à des situations cocasses. De plus, les sentiments de perte de contrôle, de perte d’espoir et d’impuissance représentent autant de signes de gravité car potentiellement annonciateurs d’un risque de passage à l’acte suicidaire. Le praticien évitera de tomber dans le piège de la rationalisation du trouble de l’humeur (« c’était normal d’être déprimé dans ces cas-là ») ou dans un mécanisme d’identification (« à sa place, moi aussi, j’aurais fait une dépression »). | 226 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | medical_knowledge |
istex_train-00005-of-00006_18_4 | istex_train-00005-of-00006_18 | istex | Certaines situations médicales sont susceptibles de générer une vulnérabilité psychologique chez les patients et la possibilité d’une décompensation sur le plan thymique : phénomènes d’annonce diagnostique, de récidive ou d’aggravation, mauvais contrôle des symptômes physiques, existence au préalable de problèmes psychosociaux majorés par la survenue du cancer, période de rémission sur le plan tumoral (pouvant accroître paradoxalement le sentiment d’abandon). Lors de l’anamnèse, des questions ouvertes du style : « Comment était votre moral ces derniers temps ? » ; ou fermées telles que : « Durant ces 15 derniers jours, avez-vous ressenti des moments d’abattement, de tristesse, de perte d’espoir ? » ; « Durant ces 15 derniers jours, avez-vous noté une perte de capacité à vous intéresser et à prendre plaisir à vos activités habituelles ? » peuvent faire suspecter la présence d’un état dépressif et amener à orienter vers un psychiatre, psychologue ou psycho-oncologue. En oncologie, ce dépistage a pu être complété par une échelle de dépistage d’auto-évaluation (HADS, pour Hospital Anxiety and Depression Scale) d’utilisation pratique et rapide dans son administration (quelques minutes). L’absence d’items somatiques (pouvant artificiellement majorer les scores) l’a fait préférer aux habituelles échelles d’hétéro-évaluation de la dépression (BDI, pour Beck Depression Inventory ; MADRS, pour Montgomery and Asberg Depression Rating Scale ; HDRS, pour Hamilton Rating Scale for Depression) moins discriminantes en oncologie car comportant justement ces éléments somatiques. | 227 | 8 | 9 | 9 | 9 | 8.75 | clinical_guidance |
istex_train-00005-of-00006_18_5 | istex_train-00005-of-00006_18 | istex | Les liens entre troubles de l’humeur et survenue d’un cancer demeurent controversés. Ainsi, les méta-analyses récentes et revues épidémiologiques ont conclu à une association faiblement significative entre la présence d’une dépression chronique et le développement ultérieur d’une pathologie néoplasique. Un biais est à considérer, à savoir le mode de vie du patient dépressif avec une intoxication mixte (alcool–tabac) associée et une dépendance à la nicotine, classiquement considérées comme favorisant le développement de cancers. Une étude danoise basée sur un registre d’une cohorte de 89 491 patients hospitalisés pour troubles de l’humeur entre 1969 et 1993 a retrouvé 9922 cas de cancers avec un odd ratio de 1,05 (intervalle de confiance à 95 % : 1,03–1,07). Dans cette étude, quel que soit le site tumoral, aucune augmentation du risque de cancer n’a été notée, une fois exclus la première année de suivi et surtout les cancers liés au tabac. La dépression indépendamment n’a pas favorisé le risque de survenue de cancer. Une revue récente a listé 22 études de cohortes évaluant l’incidence du cancer parmi une population de patients dépressifs. Elle a obtenu des conclusions similaires aux précédentes revues, à savoir une association négligeable entre dépression et développement ultérieur de cancer. La possibilité d’un lien entre la présence d’un état dépressif et la progression de la maladie tumorale, voire d’une mortalité accrue chez les patients atteints de cancer, a suscité de nombreux débats et polémiques au sein de la communauté scientifique. Ce d’autant que l’influence potentielle de la dépression sur le pronostic de la maladie somatique est restée fortement ancrée dans l’inconscient collectif (« le moral c’est 50 % de la guérison »). Une méta-analyse récente incluant 31 études, soit 9417 patients, a retrouvé une corrélation significative entre le risque de décès et la présence ou non de symptômes dépressifs mais non entre progression tumorale et dépression. Dans cette revue, le taux de mortalité était accru de 26 % chez les patients souffrant d’une dépression modérée à 39 % chez ceux souffrant d’une dépression majeure. Une étude britannique prospective chez 578 femmes atteintes d’un cancer du sein de petit stade a rapporté un risque accru de décès cinq ans après le diagnostic chez celles qui souffraient d’un état dépressif, avec un odd ratio de 3,59 (intervalle de confiance à 95 % : 1,39–9,24). Les troubles dépressifs peuvent diminuer la survie des patients en raison d’une moins bonne adhésion au traitement anticancéreux et d’une perception amoindrie de la nécessité de se faire soigner. | 411 | 9 | 8 | 9 | 9 | 8.75 | research_findings |
istex_train-00005-of-00006_18_6 | istex_train-00005-of-00006_18 | istex | En ce qui concerne l’hypothèse de considérer la dépression à la fois comme un facteur de risque de survenue de cancer et comme facteur pronostique avec un impact sur la survie, il convient de mettre un bémol sur la validité des associations supposées démontrer cela. En effet, certains biais là aussi ont pu être retrouvés : l’existence de différences physiopathologiques entre les diverses localisations tumorales et les différents stades évolutifs ; l’existence de facteurs confondants augmentant à la fois le risque de cancer et de dépression ou aggravant son pronostic ; l’existence de médiateurs comportementaux (exemple du tabagisme majoré chez les dépressifs et qui ont ainsi favorisé le développement de certains cancers tabacodépendants). | 113 | 7 | 8 | 8 | 8 | 7.75 | background_review |
istex_train-00005-of-00006_18_7 | istex_train-00005-of-00006_18 | istex | La prise en charge de la dépression en cancérologie s’inscrit dans un projet de soin global faisant appel à une pluridisciplinarité des acteurs de soin tout en cherchant à impliquer le patient. Classiquement, l’association d’approches pharmacologique et psychothérapeutique a été recommandée selon les guidelines et diverses revues de la littérature en insistant sur le rôle des interventions psychosociales. Toutefois, force est de constater qu’aucun traitement, qu’il soit par antidépresseur ou par intervention psychothérapeutique, n’a démontré de façon reproductible un effet positif sur le pronostic du cancer. De plus, le faible nombre d’essais cliniques disponibles tant pour les approches pharmacologiques que psychothérapeutiques a soulevé la question de la réelle efficacité de ces traitements. Ce d’autant que de multiples biais ont pu expliquer l’insuffisance de résultats : faiblesse des échantillons étudiés, fort taux de sortie d’études suite aux effets secondaires des antidépresseurs, suivi médical trop court, hétérogénéité des populations évaluées. Sur un plan pratique, l’optimisation de cette prise en charge a reposé sur une étroite collaboration entre l’oncologue ou radiothérapeute et le psychiatre. La prescription des antidépresseurs sera faite par le psychiatre en tenant compte de la situation clinique du patient, de ses « comorbidités » et des interactions médicamenteuses potentielles. Elle reste tout à fait légitime en cas d’épisode dépressif majeur ou avéré avec un taux d’efficacité estimé à 70 % quel que soit l’antidépresseur utilisé. Chez ces patients atteints de cancer, la prise en charge des symptômes physiques spécifiques tels que la douleur, la dyspnée, les nausées et la constipation précède ou est couplée au traitement par antidépresseur. En ce qui concerne l’hypothétique risque carcinogène imputable à l’utilisation des antidépresseurs, en l’état actuel des données de la science et au regard des conclusions d’études épidémiologiques récentes, il n’y a aucune raison de suspecter un risque carcinologique accru ; au regard de la durée d’utilisation, de la posologie journalière prescrite et du type de molécule choisie (tricycliques ou inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine). La psychothérapie, quelles que fussent ses modalités (psychanalytique ou cognitivo-comportementale), a été considérée comme efficace sur le syndrome dépressif et sur la qualité de vie des patients mais en aucun cas, elle n’a eu d’influence sur la survie des patients. Ce fait a été clairement démontré par des études randomisées avec une méthodologie rigoureuse. | 379 | 7 | 8 | 8 | 9 | 8 | clinical_guidance |
istex_train-00005-of-00006_18_8 | istex_train-00005-of-00006_18 | istex | La dépression constitue une « comorbidité » fréquente chez les patients atteints de cancer dont les conséquences ne devraient pas être négligées par les différents acteurs du soin en cancérologie. Problème majeur de santé publique, elle représente un défi à la fois pour les patients qui y sont confrontés et pour les soignants qui ont à prendre en charge ce trouble. Le dépistage précoce par l’oncologue s’appuie sur une recherche systématique, s’intégrant dans une démarche diagnostique rationnelle, associée à la connaissance des facteurs de risque et des périodes favorisant les décompensations sur le plan thymique. Par la suite, le médecin pourra faire appel à un psychiatre ou psycho-oncologue, gage d’une prise en charge optimisée et d’une amélioration de la qualité de vie de ces patients. Les traitements de la dépression nécessitent d’être mieux définis, même s’il convient d’associer à la fois les approches pharmacologiques et psychothérapeutiques. | 146 | 6 | 7 | 8 | 8 | 7.25 | clinical_guidance |
istex_train-00005-of-00006_19_0 | istex_train-00005-of-00006_19 | istex | L’imagerie multimodalité associant la tomographie par émission de positons (TEP) et la tomodensitométrie (TDM) s’est imposée depuis son introduction en oncologie clinique, au début des années 2000, comme un outil majeur pour le diagnostic et le bilan d’extension. Son rôle est maintenant de plus en plus important dans le cadre du suivi et de l’évaluation de la réponse thérapeutique ainsi que de la radiothérapie, notamment pour la planification et la définition des cibles. La combinaison des deux modalités permet, d’une part, une correction d’atténuation précise des données TEP en exploitant les informations sur la densité dans chaque voxel fournies par la TDM. Elle permet, d’autre part, une fusion des données morphologiques et fonctionnelles pour une localisation anatomique précise des anomalies de fixation. La nature séquentielle (et non simultanée) des deux acquisitions et les différences temporelles importantes (quelques secondes pour la TDM, plusieurs minutes pour la TEP) entraînent néanmoins une susceptibilité aux mouvements respiratoires et involontaires qui sont rarement corrigés en routine. | 161 | 9 | 8 | 9 | 10 | 9 | medical_knowledge |
istex_train-00005-of-00006_19_1 | istex_train-00005-of-00006_19 | istex | La TEP repose sur l’injection d’un radiotraceur au patient, qui est le plus souvent en routine le fluorodeoxyglucose marqué au fluor 18 (18F-FDG). Ce radiotraceur a une grande sensibilité pour l’exploration de la plupart des tumeurs solides. Il n’est toutefois pas spécifique et s’accumule, par exemple, de façon physiologique dans de nombreux organes (cerveau, cœur, etc…) ou en cas d’inflammation. D’autres radiotraceurs plus spécifiques d’un phénomène physiopathologique particulier ont été développés, comme par exemple le 18F-FLT pour la prolifération cellulaire ou le 18F-MISO pour l’hypoxie, mais ne sont pour l’instant pas utilisés en routine. D’autre part, une analyse quantitative complète de la fixation du radiotraceur injecté nécessite une acquisition dynamique et l’utilisation de modèles cinétiques. En routine clinique, toutefois, pour des contraintes pratiques, notamment de temps d’acquisition, seules des acquisitions statiques (quelques minutes d’acquisition réalisées environ 1 heure après l’injection) sont utilisées et des approximations sont admises afin de générer des images semiquantitatives, exprimées en standardized uptake values (SUV), normalisées par rapport à la dose injectée et au poids du patient. Dans la présente revue, nous resterons principalement concentrés sur l’exploitation de la TEP/TDM au FDG, dans le cadre de la routine en oncologie et en radiothérapie, et donc avec des acquisitions statiques. | 203 | 9 | 8 | 9 | 10 | 9 | medical_knowledge |
istex_train-00005-of-00006_19_2 | istex_train-00005-of-00006_19 | istex | L’exploitation des images TEP/TDM se fait encore majoritairement de façon visuelle et consiste à repérer et localiser des fixations pathologiques. La caractérisation des lésions est alors réalisée par analyse semiquantitative en utilisant des régions d’intérêt pour en extraire le SUV max au sein de la lésion identifiée, c’est-à-dire, en ne considérant que le voxel d’intensité maximale. Depuis l’introduction des critères PerPET [4], des mesures supplémentaires ont été officiellement établies, comme le SUV peak (la valeur moyenne calculée dans la région de 1 cm³ d’intensité maximale), le SUV mean (la valeur moyenne calculée dans une région d’intérêt définie manuellement ou semi-automatiquement), le volume métabolique (aussi appelé metabolically active tumor volume [MATV]) ou encore le total lesion glycolysis [TLG], correspondant à l’intégrale de l’activité dans un volume donné (équivalent au produit du MATV×SUV mean). Dans la suite, nous désignerons tous ces indices comme « standards », par opposition aux « nouveaux » indices, qui font l’objet de cette revue. | 157 | 9 | 8 | 9 | 10 | 9 | background_review |
istex_train-00005-of-00006_19_3 | istex_train-00005-of-00006_19 | istex | Pour un certain nombre d’applications, notamment le diagnostic et le bilan d’extension, l’analyse visuelle et les indices semiquantitatifs tels que le SUV max sont pertinents et ont déjà montré un impact majeur en oncologie. Toutefois, pour améliorer la valeur pronostique et prédictive de l’imagerie TEP/TDM, que ce soit avant tout traitement ou de façon répétée avec la réalisation d’examens avant/pendant/après traitement, il est probable que l’utilisation de nouveaux indices est pertinente en ayant une réelle valeur ajoutée. En effet, depuis un peu plus de 5 ans, de nombreux travaux ont été publiés s’intéressant à l’exploitation plus complète du contenu des images TEP afin de mieux caractériser les tumeurs. Quel que soit le cancer considéré ou même le radiotraceur utilisé, l’approche reste sensiblement la même : utiliser de nouveaux indices quantitatifs afin de caractériser la ou les tumeurs au-delà des « simples » informations de volume et d’intensité de la fixation, puis évaluer la valeur potentielle de ces nouveaux indices par rapport aux indices standards. La motivation sous-jacente à la majorité de ces travaux repose essentiellement sur la prise en compte de la notion d’hétérogénéité tumorale et la plupart de ces nouveaux indices sont de fait des métriques dont l’objectif est de quantifier l’hétérogénéité. Quelques travaux, moins nombreux, se sont aussi intéressés à quantifier la forme géométrique des anomalies de fixation. | 220 | 8 | 7 | 8 | 9 | 8 | research_findings |
istex_train-00005-of-00006_19_4 | istex_train-00005-of-00006_19 | istex | Il est désormais admis que les tumeurs sont des entités hétérogènes. Il a, par exemple, été montré l’existence d’une grande hétérogénéité génétique au sein d’une même tumeur en réalisant de multiples biopsies au sein d’une même tumeur. Cette notion d’hétérogénéité est retrouvée entre patients bien sûr, mais également chez un même patient entre différentes lésions. Cette hétérogénéité peut alors être étudiée à différentes échelles : génétique, cellulaire et macroscopique (tissulaire). L’imagerie TEP/TDM fournit une information morphofonctionnelle avec une résolution spatiale de l’ordre du mm pour la TDM et de plusieurs mm (environ 5 mm dans le meilleur des cas) pour la TEP. L’hétérogénéité d’une tumeur visualisée en TEP/TDM se limite donc à l’hétérogénéité macroscopique au niveau tissulaire, à savoir l’hétérogénéité spatiale de la distribution du radiotraceur dans la tumeur en TEP d’une part, et de la densité des lésions en TDM, d’autre part. Néanmoins, il n’est pas déraisonnable de faire l’hypothèse que cette hétérogénéité macroscopique à l’échelle du mm puisse constituer le reflet de phénomènes physiopathologiques sous-jacents, aux échelles plus petites, cellulaires et génétiques, hypothèse déjà explorée par certains travaux. Il n’existe pas assez de résultats dans la littérature à l’heure actuelle pour valider totalement cette hypothèse et il est probable que ce reflet ne pourra jamais être qu’incomplet. Malgré cette limite, l’idée de pouvoir caractériser différents profils tumoraux à partir des images multimodales aux échelles macroscopiques en utilisant des indices plus complets que les simples indices standards a déjà mené récemment à des résultats remarquables. | 246 | 7 | 8 | 8 | 9 | 8 | research_findings |
istex_train-00005-of-00006_19_5 | istex_train-00005-of-00006_19 | istex | Il a été montré que ces nouveaux indices, appelés ici radiomics et comprenant textures, intensité et formes géométriques, extraits d’images TDM uniquement, sont statistiquement associés à la survie des patients ainsi qu’aux motifs d’expression de gènes sous-jacents. Ceci a été montré sur plus de 1000 patients pour les cancers du poumon et de la sphère ORL, avec une validation dans des cohortes indépendantes. Ces résultats sont encourageants pour poursuivre dans cette voie et le champ reste à explorer plus avant en ce qui concerne l’imagerie TEP. Pour résumer, la tendance actuelle est de considérer que les tumeurs peuvent être caractérisées par un grand nombre de paramètres morphofonctionnels afin d’en définir une sorte de « signature d’imagerie » : il est possible d’affecter à une tumeur donnée un vecteur de paramètres incluant volume(s), activité/densité, forme(s) géométrique(s), hétérogénéité(s) intratumorale, dans un spectre multimodal (TEP, TDM, IRM…). Une difficulté notable à laquelle se heurtent les chercheurs désirant définir, puis évaluer une telle signature, est liée à la définition mathématique et algorithmique des paramètres formant cette signature. | 173 | 9 | 8 | 8 | 9 | 8.5 | research_findings |
istex_train-00005-of-00006_19_6 | istex_train-00005-of-00006_19 | istex | Si le volume (que ce soit le volume anatomique ou fonctionnel) est défini par un seul paramètre, à savoir une valeur en cm³ déduite assez simplement par une segmentation de l’image et que l’activité TEP et la densité en TDM peuvent être quantifiées directement par des statistiques très simples (valeur maximale, moyenne…), la forme et l’hétérogénéité, a contrario, peuvent être mesurées, quantifiées et caractérisées à l’aide d’un très grand nombre de paramètres et de méthodes. Le faible nombre de travaux de standardisation ou d’études comparatives permettant d’identifier les paramètres les plus fiables, pose alors problème et constitue un facteur limitant pour l’adoption de ces nouveaux indices, malgré leur popularité croissante dans la communauté scientifique et clinique, comme le suggère le nombre étonnant de revues et éditoriaux déjà publiés sur le sujet en quelques années seulement. D’autre part, la dépendance et la susceptibilité de tout nouvel indice à la variabilité existante en imagerie TEP/TDM dans le domaine clinique est un obstacle supplémentaire. | 161 | 9 | 7 | 8 | 9 | 8.25 | research_findings |
istex_train-00005-of-00006_19_7 | istex_train-00005-of-00006_19 | istex | En effet, toute analyse avancée calculant des paramètres complexes sur les images TEP/TDM peut potentiellement être très dépendante de la chaîne d’acquisition des données et de reconstruction des images réalisée en amont. La grande diversité des systèmes TEP/TDM, des protocoles d’acquisition et des algorithmes de reconstruction des images, entraîne une grande variabilité des caractéristiques des images, en termes de bruit, de résolution spatiale, de texture et de lissage. De plus, les images TEP sont typiquement reconstruites en routine avec des caractéristiques optimisées pour la détection visuelle d’anomalies de fixation par les médecins nucléaires, c’est-à-dire avec des voxels relativement grands (de 4 à 5 mm de côté), un nombre limité d’itérations de l’algorithme de reconstruction et l’utilisation de lissages post-reconstruction qui réduisent fortement le bruit mais impactent négativement la résolution spatiale et entraînent des pertes importantes des détails (et donc des textures). Bien que cela n’ait pas encore été démontré rigoureusement, il est possible que des images reconstruites avec plus d’itérations, des voxels de plus petite taille et des filtrages du bruit optimisés, seraient plus appropriées pour une analyse et une caractérisation fine des tumeurs par des algorithmes automatiques. | 188 | 9 | 8 | 9 | 10 | 9 | research_methodology |
istex_train-00005-of-00006_19_8 | istex_train-00005-of-00006_19 | istex | Afin de pouvoir être considéré comme potentiellement utilisable en routine, tout nouvel indice doit en conséquence d’abord être démontré comme suffisamment reproductible et robuste, avec un niveau au moins similaire à celui des indices standards, avant que ne soit déterminée sa potentielle valeur clinique prédictive ou pronostique. Concernant la forme des lésions en TEP, peu de travaux et de résultats sont disponibles à l’heure actuelle dans la littérature, à l’exemple du premier travail en TEP de El Naqa et al., qui a inclus des indices de forme en plus des métriques d’hétérogénéité. Dans le cas des sarcomes, la caractérisation de la forme et de l’hétérogénéité de la fixation de FDG semble avoir une valeur pronostique supérieure à celle des critères habituels. Plus récemment, des paramètres de forme ont été utilisés pour prédire la survie sans récidive de patients ayant un cancer ORL. Leur valeur pronostique s’est avérée supérieure à celles des indices standards. Enfin, la valeur pronostique dans le cancer ORL et du poumon d’un paramètre de forme appelé asphéricité, qui quantifie l’écart à une sphère parfaite de la surface du volume segmenté, a été récemment démontrée. Un point fort de ces derniers travaux est l’analyse statistique multivariée rigoureuse réalisée sur un nombre suffisant de patients, qui a permis de montrer sa valeur pronostique indépendante par rapport au volume segmenté et autres indices standards, ainsi qu’aux variables cliniques usuelles. | 229 | 9 | 8 | 9 | 9 | 8.75 | research_findings |
istex_train-00005-of-00006_19_9 | istex_train-00005-of-00006_19 | istex | Concernant la quantification de l’hétérogénéité intratumorale en TEP, plus de travaux ont été publiés. Il a été initialement proposé d’utiliser des mesures statistiques simples, fondées sur l’analyse de l’histogramme des intensités des voxels, comme l’écart-type, le coefficient de variation (le rapport entre écart-type et moyenne) ou encore les valeurs de skewness (asymétrie) et kurtosis (coefficient d’aplatissement). Ces mesures ne prennent pas en compte la distribution spatiale des voxels et n’ont pas démontré à ce jour de valeur clinique convaincante dans les études disponibles. De plus, elles se sont révélées peu robustes et peu reproductibles. Une méthodologie alternative, toujours introduite par El Naqa et al., consiste à analyser le rapport entre volume d’intérêt et histogramme d’intensité cumulé. Cette méthode a été reprise, modifiée et utilisée dans plusieurs travaux. Elle consiste à calculer l’histogramme d’intensité en fonction du pourcentage du volume d’analyse et quantifier l’aire sous la courbe de cet histogramme cumulé. Une aire sous la courbe faible est alors associée à une tumeur hétérogène, tandis qu’une aire sous la courbe plus importante est associée à une tumeur homogène. Cette approche a toutefois été critiquée pour sa faible sensibilité et son incapacité à différentier différents types de distributions spatiales. | 197 | 8 | 7 | 8 | 9 | 8 | research_findings |
istex_train-00005-of-00006_19_10 | istex_train-00005-of-00006_19 | istex | La méthodologie la plus complexe à mettre en œuvre, mais qui est également la plus versatile et prometteuse, est l’analyse de texture. Là-encore, c’est El Naqa et al. qui l’a introduite pour les images TEP. L’analyse de texture consiste à quantifier les relations spatiales et/ou d’intensité entre les voxels. Contrairement aux méthodes évoquées auparavant, l’analyse de texture permet donc une prise en compte de la distribution spatiale des voxels dans l’image et permet donc de quantifier des motifs précis, là où les mesures statistiques simples et l’aire sous la courbe de l’histogramme d’intensité cumulé ne fournissent qu’une quantification globale de l’hétérogénéité au sein de la lésion. La difficulté principale associée à l’utilisation de l’analyse de texture pour quantifier l’hétérogénéité dans les images TEP est liée à la complexité de sa mise en œuvre combinée au grand nombre de paramètres qu’il est possible de calculer avec cette méthodologie. Le calcul des paramètres de texture nécessite en effet plusieurs étapes (prétraitement des images et construction des matrices notamment), chaque étape nécessitant des choix méthodologiques qui peuvent avoir un impact important sur les valeurs calculées. L’analyse de texture fournit un très grand nombre de méthodes et de matrices différentes permettant le calcul de dizaines de paramètres différents. La difficulté augmente avec le fait que dans la littérature, les auteurs utilisent différentes publications utilisant des formules différentes pour des paramètres portant le même nom ou au contraire des noms différents pour des paramètres calculés avec la même formule. | 244 | 8 | 7 | 8 | 9 | 8 | research_methodology |
istex_train-00005-of-00006_19_11 | istex_train-00005-of-00006_19 | istex | Il n’est pas raisonnable d’utiliser des dizaines de paramètres différents pour caractériser l’hétérogénéité des tumeurs en imagerie, d’autant plus que la plupart des paramètres sont maintenant connus pour être corrélés entre eux et donc en partie redondants. En conséquence, il est nécessaire d’opérer une sélection afin d’identifier parmi ceux qu’il est possible de calculer, les paramètres qui apportent une information quantitative fiable (c’est-à-dire qu’ils quantifient effectivement l’hétérogénéité d’intérêt), robuste, reproductible et enfin non redondante et complémentaire des indices déjà existants et utilisés couramment, comme le volume et les SUV. Les travaux menés ces dernières années sur ces aspects ont déjà permis d’élaguer grandement parmi les dizaines de paramètres existants, dont une faible fraction seulement quantifient l’hétérogénéité en étant corrélés à l’analyse visuelle, sont reproductibles (évaluation sur des images test-retest) et robustes à la variabilité potentielle issue des différentes méthodes de reconstructions, à l’étape de segmentation du volume d’intérêt ou aux effets de volume partiel. D’autre part, il a été souligné récemment que les paramètres d’analyse de texture sont potentiellement extrêmement corrélés aux volumes d’intérêt dans lesquels ils sont calculés. Cela entraîne que la valeur potentielle de ces nouveaux indices quantitatifs de l’hétérogénéité doit être comparée systématiquement à celle du volume et des autres paramètres dans des analyses multivariées. | 208 | 9 | 8 | 9 | 10 | 9 | research_findings |
istex_train-00005-of-00006_19_12 | istex_train-00005-of-00006_19 | istex | À titre d’exemple, récemment une mesure d’hétérogénéité (heterogeneity factor [HF]) a été proposée, fondée sur une dérivée d’une fonction d’un seuillage successif de 40 % à 80 % du SUV max et testée dans le cadre des cancers du col et du sein. Toutefois, comme le montrent par exemple les résultats présentés dans le cas du cancer du sein, ce paramètre HF est corrélé au volume dans lequel il est mesuré avec un coefficient de corrélation de 0,96. Ce paramètre heterogeneity factor est donc une mesure alternative du volume et non une quantification de l’hétérogénéité et il n’apporte aucune valeur complémentaire au volume. En conséquence, la question s’est posée du lien entre le volume et une quantification fiable de l’hétérogénéité et de l’influence de la résolution spatiale limitée en TEP sur l’appréciation de cette hétérogénéité. Il semble évident que l’hétérogénéité d’une tumeur définie sur une image TEP par quelques voxels seulement ne peut être quantifiée, mais il reste à définir à partir de quel volume il devient raisonnable et pertinent de caractériser l’hétérogénéité de la distribution d’activité intratumorale. Un travail récent a suggéré, en utilisant un seul paramètre de texture comme exemple (l’entropie calculée sur une matrice de co-occurrence) que ce volume minimal était de 45 cm³. Cette valeur très élevée a toutefois été remise en cause par une autre analyse qui a montré que ce seuil minimal dépend non seulement des choix méthodologiques évoqués précédemment (prétraitement et construction de matrices notamment), mais également des paramètres considérés. Ce seuil se situerait donc plutôt dans la gamme plus optimiste de 5 à 10 cm³. Ce travail a notamment démontré par une analyse multivariée que l’hétérogénéité quantifiée en TEP par analyse de texture peut apporter une information pronostique complémentaire à celle du volume métabolique dans lequel elle est quantifiée, à condition que la cohorte de patients étudiée contienne une part substantielle de tumeurs de grande taille. | 314 | 8 | 7 | 8 | 9 | 8 | research_findings |
istex_train-00005-of-00006_19_13 | istex_train-00005-of-00006_19 | istex | Le premier travail de Brooks et al. a fait des choix méthodologiques qui paraissent anodins de prime abord, mais qui ont en réalité un impact important sur la corrélation entre la valeur du paramètre et le volume dans lequel il est calculé. | 42 | 4 | 5 | 7 | 6 | 5.5 | research_methodology |
istex_train-00005-of-00006_19_14 | istex_train-00005-of-00006_19 | istex | Premier facteur est celui de l’étape du prétraitement de l’image, qui consiste à ré-échantillonner les valeurs d’intensité des voxels en un nombre fini de valeurs (8, 16, 32, 64, 128 ou 256 valeurs). Cette étape est indispensable pour la définition des matrices dans lesquelles les paramètres de texture sont calculés et la plupart des publications s’accordent à recommander une valeur de 32 ou 64. Le deuxième facteur est celui de la construction des matrices elles-mêmes. Il est en effet possible de construire une matrice pour chaque direction considérée dans le volume d’analyse (13 directions, 13 matrices), puis pour un paramètre donné, de moyenner les valeurs calculées dans chaque matrice. Mais il est également possible de construire une seule matrice prenant en compte les 13 directions simultanément sans étape de moyennage, ce qui paraît intuitivement plus rigoureux. Or, Brooks et al. ont utilisé un échantillonnage très élevé (plus de 200 valeurs) combiné avec plusieurs matrices suivies d’un moyennage. Le travail plus récent de Hatt et al. a montré que ces choix expliquent la très grande corrélation entre volume et entropie rapportée par Brooks et al., et que des choix plus appropriés permettent d’obtenir des paramètres de texture quantifiant l’hétérogénéité plus fiables et apportant une valeur complémentaire au volume, y compris en considérant des tumeurs dont les volumes sont bien plus petits que 45 cm³. À mesure que la résolution spatiale des imageurs TEP/TDM utilisés en routine s’améliorera, il est probable que le volume minimal dans lequel il sera possible de quantifier l’hétérogénéité du radiotraceur diminuera. À titre d’exemple, un travail récent a comparé l’évaluation visuelle de l’hétérogénéité du radiotraceur FDG dans des tumeurs du sein, en fonction de la taille de la fixation ainsi qu’en comparant les images obtenues sur un scanner TEP/TDM standard ou un système TEP dédié de plus haute résolution. Les résultats ont montré que les tumeurs étaient visuellement notées plus hétérogènes lorsqu’elles étaient de grande taille, ainsi que sur les images de haute résolution comparativement aux images TEP/TDM standards. | 332 | 9 | 8 | 8 | 10 | 8.75 | research_methodology |
istex_train-00005-of-00006_19_15 | istex_train-00005-of-00006_19 | istex | La valeur clinique prédictive et/ou pronostique de l’hétérogénéité du radiotraceur quantifiée par analyse de textures des images TEP a été évaluée dans plusieurs études, avec des résultats encourageants dans un certain nombre de cancers, dont le cancer de l’œsophage, de la sphère ORL, de la thyroïde et du poumon. Plus généralement, l’intérêt de quantifier ou caractériser l’hétérogénéité du radiotraceur a été montré également dans plusieurs pathologies en utilisant des alternatives à l’analyse de texture (évaluation visuelle, analyse d’histogrammes, paramètres de forme, analyse fractale, etc.), avec des exemples dans les cancers de la sphère ORL, le cancer du poumon ou encore les sarcomes. Toutefois, les études ayant rapporté une valeur clinique de ces nouveaux indices d’imagerie TEP souffrent presque toutes d’une ou plusieurs limites méthodologiques importantes, telles que : un nombre insuffisant de patients ; une analyse statistique sans analyse multivariée ou correction pour tests multiples ; une méthode de segmentation inappropriée, comme l’utilisation de seuillages fixes ou adaptatifs qui sont connus pour ne pas correctement segmenter les tumeurs, en particulier lorsqu’elles sont hétérogènes ; des choix contestables (quand ils sont détaillés, ce qui n’est pas toujours le cas) de ré-échantillonnage des valeurs en prétraitement, de construction des matrices de co-occurrence ou des paramètres inclus, par rapport aux résultats disponibles dans la littérature notamment de robustesse et de reproductibilité. Les études menées sur un grand nombre de patients, en utilisant les paramètres les plus fiables et calculés de façon pertinente, et incluant une analyse statistique multivariée permettant une comparaison avec les métriques standards, restent donc rares. Cet état de fait ne permet pas de confirmer définitivement l’intérêt clinique de quantifier l’hétérogénéité des tumeurs sur les images TEP. Cette quantification, bien que prometteuse, reste donc pour l’instant un champ de recherche en friche, pour lequel une démonstration claire de la valeur pronostique indépendante reste à faire. Cela pourra notamment être accompli par la mise en place d’études multicentriques incluant un grand nombre de patients pour permettre une démonstration significative de la valeur potentielle ajoutée de ces nouveaux indices. | 336 | 9 | 6 | 8 | 10 | 8.25 | research_findings |
istex_train-00005-of-00006_19_16 | istex_train-00005-of-00006_19 | istex | D’autre part, la nécessité de mener des études permettant de donner une signification biologique aux paramètres d’hétérogénéité calculables sur les images TEP devient cruciale, afin d’améliorer les connaissances sur le contenu des images et ce que ces nouveaux indices représentent et quantifient comme phénomènes physiopathologiques sous-jacents, par rapport à l’utilisation d’indices standards. Cet effort est déjà mené sur la base de l’imagerie TDM et IRM. De tels travaux avec la TEP au FDG ont déjà été publiés ou sont en cours. Il est important de souligner que la quantification de l’hétérogénéité tumorale par l’analyse de texture a rencontré un vif succès dans d’autres modalités d’imagerie, en particulier TDM et IRM, et ce depuis le début des années 1990, avant de gagner de l’intérêt en imagerie TEP. Toutefois, les travaux évaluant la valeur complémentaire de l’hétérogénéité dans les différentes modalités d’imagerie disponibles sont encore peu nombreux, avec par exemple quelques résultats intéressants récents exploitant la complémentarité des textures TEP/TDM dans le cadre du cancer du poumon, des lymphomes ou des lésions osseuses. Un autre exemple concerne l’utilisation des différentes séquences IRM dans le cadre des glioblastomes. Une caractérisation plus complète des fixations pathologiques et tumorales du radiotraceur en TEP à l’aide de nouveaux indices quantifiant la forme ou l’hétérogénéité est donc techniquement faisable et relativement bien validée dans la littérature d’un point de vue technique. Un certain nombre de recommandations et de résultats sont disponibles et peuvent aider à guider les chercheurs à faire les bons choix méthodologiques de calculs et de sélection des paramètres, par exemple pour sélectionner les plus robustes et reproductibles. Il reste encore toutefois un effort de standardisation à mettre en œuvre pour permettre une comparaison plus facile des études menées indépendamment à l’aide de méthodes et de paramètres différents, ainsi que des protocoles d’acquisition et de reconstruction des images TEP potentiellement plus appropriés à de telles analyses quantitatives. De plus, la mise en place d’études multicentriques prospectives sur de grandes cohortes est nécessaire pour une démonstration claire de la potentielle valeur clinique de ces nouveaux indices prometteurs. | 341 | 8 | 6 | 8 | 9 | 7.75 | research_findings |
istex_train-00005-of-00006_20_0 | istex_train-00005-of-00006_20 | istex | Les cancers du sein, tout comme les cancers prostatiques, sont parmi les tumeurs ayant le tropisme osseux le plus important. L’os représente le premier site de rechute pour environ 50 % des patientes ayant un cancer du sein, et environ 70 % des patientes ayant une maladie avancée développeront des métastases osseuses. Une fois les métastases osseuses installées, le cancer du sein métastatique est incurable tout en restant une maladie relativement peu agressive. Cependant, les métastases osseuses sont à l’origine de comorbidités importantes en raison des complications squelettiques comme les douleurs osseuses, l’hypercalcémie, les fractures pathologiques et la compression médullaire. Les métastases osseuses du cancer du sein sont principalement ostéolytiques ou mixtes avec une composante ostéolytique majoritaire. Les métastases osseuses purement ostéocondensantes représentent moins de 15 % dans le cancer du sein. | 132 | 9 | 8 | 9 | 10 | 9 | medical_knowledge |
istex_train-00005-of-00006_20_1 | istex_train-00005-of-00006_20 | istex | Le sous-groupe des patientes présentant des métastases osseuses isolées (MOI) au moment du diagnostic constitue une entité clinique distincte ayant le plus souvent une survie prolongée et bénéficiant généralement des traitements de support systémiques. Le lien entre rechute osseuse et le statut des récepteurs aux estrogènes (RE) est suggéré par de nombreuses études chez l’homme et chez l’animal. Une étude récente a analysé le profil clinicopathologique des patientes ayant des métastases à distance et a montré que les patientes ayant des MOI avaient une expression significativement plus importante des RE et/ou des récepteurs à la progestérone (RP) que les patientes n’ayant pas de métastases osseuses ou celles ayant des sites métastatiques multiples y compris l’os (p < 0,0001). L’incidence des MOI a été estimée à environ 30 % des patientes développant des métastases à distance. Ce taux pourrait s’accroître dans les années à venir dans la mesure où les traitements hormonaux adjuvants augmentent la survie sans métastases viscérales. | 158 | 9 | 8 | 9 | 10 | 9 | research_findings |
istex_train-00005-of-00006_20_2 | istex_train-00005-of-00006_20 | istex | L’efficacité des bisphosphonates (BP) dans la prise en charge des lésions osseuses ostéolytiques est bien établie en réduisant significativement les événements osseux et les douleurs osseuses. En fonction de leurs caractéristiques moléculaires, les BP utilisés actuellement en oncologie sont classés selon deux groupes : la première génération constituée des BP non aminés (clodronate) et les aminoBP développés dans un deuxième temps (ibandronate, pamidronate, zolédronate). Le clodronate et l’ibandronate peuvent être administrés à la fois sous formes orale et intraveineuse (IV), alors que le pamidronate et le zolédronate ne sont utilisables que par voie IV. L’étude historique de Green et al. comparant les puissances inhibitrices in vitro et in vivo de neuf BP a montré que, comparé au clodronate, la puissance relative des amino-BP était de 20, 857 et 16 700 pour le pamidronate, l’ibandronate et le zolédronate, respectivement. Cela signifie-t-il que le zolédronate est supérieur aux autres BP ? Selon les résultats de la Cochrane review, l’analyse combinée des essais cliniques utilisant des BP oraux et/ou IV montre que la réduction des événements osseux est de 16 % avec les BP oraux (p = 0,001) et de 17 % avec les BP IV (p = 0,00001). Par ailleurs, le profil de tolérance diffère entre BP oraux et IV. Avec les BP oraux (clodronate, ibandronate), on retrouve essentiellement des toxicités gastro-intestinales. Les BP IV induisent des réactions aiguës transitoires se traduisant par un syndrome grippal faible à modéré. L’administration par voie orale n’est généralement pas associée à des effets indésirables sur la fonction rénale, alors que celle-ci peut être affectée par l’administration IV. Plus récemment, des phénomènes d’ostéonécroses de la mâchoire (ONM) ont été associés avec un traitement chronique par BP, essentiellement avec les formes IV. | 285 | 9 | 8 | 8 | 10 | 8.75 | drug_information |
istex_train-00005-of-00006_20_3 | istex_train-00005-of-00006_20 | istex | Objectifs : Les patientes présentant des métastases osseuses isolées (MOI) d’un cancer du sein ont le plus souvent une survie prolongée et bénéficient généralement des traitements de support systémiques. L’objectif de cette enquête est de décrire les modalités thérapeutiques d’utilisation des bisphosphonates (BP) dans ce sous-groupe de patientes. Patientes et méthodes : Du 5 octobre 2010 au 31 mars 2011, les patientes ayant eu un diagnostic de cancer du sein opérable et présentant uniquement des métastases osseuses étaient éligibles pour l’enquête. Cette enquête a été déclarée auprès de la Commission nationale informatique et liberté (CNIL). | 95 | 4 | 5 | 7 | 8 | 6 | research_methodology |
istex_train-00005-of-00006_20_4 | istex_train-00005-of-00006_20 | istex | En France, quatre types de structures hospitalières prennent en charge les patients atteints de cancer : les cliniques privées, les hôpitaux universitaires, les centres de lutte contre le cancer et les hôpitaux généraux. Les patientes ayant un cancer du sein sont, dans leur grande majorité, traitées par les oncologues médicaux, les radiothérapeutes et les gynécologues. Cent médecins ont été sélectionnés parmi ces types de structure et d’exercice médical. Les critères de sélection des médecins étaient les suivants : prise en charge d’au moins 40 patientes par an ayant un cancer du sein métastatique ; initiation d’au moins 20 traitements par an par BP chez des patientes ayant des métastases osseuses d’un cancer du sein, dont au moins cinq prescriptions de BP oraux. | 122 | 7 | 6 | 8 | 8 | 7.25 | research_methodology |
istex_train-00005-of-00006_20_5 | istex_train-00005-of-00006_20 | istex | La période d’inclusion a débuté le 5 octobre 2010 et s’est achevée le 31 mars 2011. Chaque médecin a reçu un formulaire de recueil de données qui, une fois rempli, était retourné par courrier à une société spécialisée en recherche clinique (Kantar Health, France). Le nombre d’inclusions par médecin était limité à cinq patientes vues de manière consécutive lors de la consultation. La saisie des données et l’analyse statistique ont été réalisées par Kantar Health, France. Les données catégorielles ont été présentées sous forme de pourcentage et comparées en utilisant le test du Chi2, avec un niveau de significativité à 0,05. Les données continues ont été décrites sous forme de moyenne, de médiane et d’extrêmes et comparées par le test de Student. | 122 | 7 | 6 | 8 | 9 | 7.5 | research_methodology |
istex_train-00005-of-00006_20_6 | istex_train-00005-of-00006_20 | istex | À la date de clôture de l’enquête (31 mars 2011), 338 formulaires de patientes ont été colligés par 79 médecins. Parmi ces 79 médecins, 77 % étaient des oncologues médicaux, 13 % des radiothérapeutes et 10 % des gynécologues ; le type de structure médicale ayant pris en charge ces patientes étaient des hôpitaux généraux dans 39 % des cas, des cliniques privées pour 25 %, des centres de lutte contre le cancer pour 23 % et des hôpitaux universitaires pour 22 %. L’âge médian des patientes était de 64 ans (extrêmes : 33 à 92 ans). Les patientes de plus de 70 ans ont un envahissement ganglionnaire significativement plus bas (p = 0,0001), et leurs tumeurs étaient significativement plus souvent HER2 négatif (p = 0,015) et récepteurs hormonaux (RH) positifs (p = 0,0003). Le temps médian entre le diagnostic initial et l’inclusion était de cinq ans (extrêmes : 1 à 11 ans). Chez les 332 patientes pour lesquelles les statuts hormonaux et HER2 sont conjointement connus, 41 patientes RH négatifs sont HER2 négatif (68,3 %) et 246 patientes RH positifs sont HER2 négatif (90,4 %). Il y a significativement moins de patientes RH–/HER2– que de patientes RH+/HER2– (p < 10–3). La population de patientes triple-négatives est de 12,3 %. Soixante pour cent des patientes ont eu une chirurgie conservatrice, et 95 % ont reçu une radiothérapie, sans qu’il y ait de différence significative en fonction de l’âge. En termes de traitements systémiques, 261 patientes (77 %) ont reçu une chimiothérapie adjuvante, 268 patientes (79 %) ont reçu une hormonothérapie et 30 patientes (9 %) ont reçu du trastuzumab. Il est intéressant de noter que 100 % des patientes de moins de 50 ans ont reçu une chimiothérapie, alors que 83 et 58 % des patientes de 50 à 70 ans et de plus de 70 ans en ont reçu une, respectivement. | 312 | 9 | 6 | 8 | 9 | 8 | research_findings |
istex_train-00005-of-00006_20_7 | istex_train-00005-of-00006_20 | istex | Des comorbidités osseuses étaient présentes chez des patientes de plus de 50 ans (n = 304), sous forme d’ostéopénie chez 16 patientes (5 %) et d’ostéoporose chez 16 patientes (5 %). Au total, 32 patientes (10 %) ont développé une rechute locorégionale préalable avant l’apparition des métastases osseuses. Le temps médian entre le diagnostic initial et le diagnostic de rechute osseuse est de cinq ans (extrêmes : 1 à 10,5 ans), et le temps médian entre le diagnostic de métastases osseuses et l’inclusion dans l’enquête est de huit mois (extrêmes : 1 à 24 mois). Les douleurs osseuses étaient absentes chez 16 % des patientes, faibles chez 23 %, modérées chez 40 %, sévères chez 20 % et très sévères chez 1 %. L’analyse du temps entre le diagnostic initial et la rechute osseuse en fonction des RH montre que les patientes RH négatifs développent les métastases osseuses significativement plus tôt. Les patientes triple-négatives ont un délai de survenue des métastases osseuses de 44,1 versus 60 mois pour les patientes non triple-négatives. Les sites métastatiques osseux se situent principalement au niveau du rachis et de la zone pelvis/hanche. Les localisations osseuses (os longs versus rachis/pelvis/hanche versus autres sites) sont similaires entre les patientes RH négatifs et RH positifs (p = 0,63). Le nombre médian de localisations osseuses est de 2 quel que soit le statut hormonal. Le phénotype des métastases osseuses (ostéolytiques versus mixtes versus ostéocondensantes) est similaire entre les patientes RH– et RH+ (p = 0,40). | 247 | 9 | 7 | 8 | 9 | 8.25 | research_findings |
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